阿尔茨海默病
【概述】
阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是发生于老年和老年前期，以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变。AD是造成老年人失去日常生活能力的最常见疾病，同时也是导致老年人死亡的第五位病因。AD可表现为记忆障碍、失语、失用、失认、视空间能力损害、抽象思维和计算力损害、人格和行为改变等。AD是老年期最常见的痴呆类型，目前认为在痴呆阶段之前还存在一个极为重要的痴呆前阶段，此阶段可有相应的病理生理改变，但没有或仅有轻微临床症状。
【典型病例】
患者女性，65岁，因“记忆减退8年”于2017年12月4日入院。患者8年前无明显诱因下出现遗忘，近期记忆减退明显，无幻觉，情绪较为淡漠，并缓慢逐渐加重，于我院就诊，诊断为“阿尔茨海默病”，予安理申、易倍申等药物改善认知治疗，近1年来出现社交能力减退，害怕与人交往，同时出现定向力障碍。入院查体：血压102/64 mmHg，神志清楚，对答切题，双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏，直径2.5 mm，眼球活动可，未及眼震，双侧鼻唇沟对称存在，伸舌居中，颈软，咽反射存在，四肢肌力5级，四肢肌张力正常，双下肢腱反射活跃，感觉检查未见异常，共济运动正常，双侧病理征未引出。头颅MRI提示脑萎缩（图8-1-1）。
图8-1-1 头颅MRI
【诊断思路】
（一）病例特点及疾病临床表现
1.病例特点
患者中老年女性，起病隐匿，以记忆力下降为主，逐渐进展，后出现社交障碍、定向力障碍等症状。头颅MRI提示脑萎缩。
2.疾病临床表现
AD通常隐匿起病，持续进展，主要表现为认知功能减退和非认知性神经精神症状。按照最新分期，AD包括两个阶段：痴呆前阶段和痴呆阶段。痴呆阶段即传统意义上的AD，此阶段患者认知功能损害导致日常生活能力下降。根据认知功能损害的程度，AD大致可以分为轻度、中度、重度。
（1）轻度。此期患者的主要表现是记忆障碍。首先出现的是近期记忆减退，随着病情的进展，可出现远期记忆减退。部分患者出现视空间障碍，外出后找不到回家的路，不能精确地临摹立体图；面对生疏和复杂的事物容易出现疲乏、焦虑和消极情绪；还会表现出人格方面的障碍，如不爱清洁、不修边幅、暴躁、易怒、自私多疑等。
（2）中度。此期患者除记忆障碍继续加重外，工作、学习新知识和社会接触能力减退，特别是原已掌握的知识和技巧出现明显的衰退，出现逻辑思维、综合分析能力减退，言语重复，计算力下降，明显的视空间障碍，如在家中找不到自己的房间，还可出现失语、失用、失认等，有些患者还可出现癫痫、强直、少动综合征。此时患者有较明显的行为和精神异常，性格内向的患者变得易激惹、兴奋欣快、言语增多，性格外向的患者变得沉默寡言，对任何事情都提不起兴趣，出现明显的人格改变，甚至做出一些丧失羞耻感的行为（如随地大小便等）。
（3）重度。此期患者除上述各项症状逐渐加重外，还有情感淡漠、哭笑无常、言语能力丧失、不能完成日常简单的生活事项（如穿衣、进食）。终日无语而卧床，与外界逐渐丧失接触能力。四肢出现强直或屈曲瘫痪，括约肌功能障碍。此外，此期患者常可并发全身系统疾病的症状，如肺部及尿路感染、压疮及全身性衰竭症状等，最终因并发症而死亡。
（二）辅助检查
1.实验室检查
血常规、尿常规、血生化检查均正常。CSF检查可发现Aβ42水平降低，总tau蛋白和磷酸化tau蛋白增高。
2.脑电图检查
AD的早期脑电图改变主要是波幅降低和α波节律减慢。少数患者早期就有脑电图α波明显减少，甚至完全消失，随病情进展，逐渐出现较广泛的活动，以额叶、顶叶明显。晚期则表现为弥漫性慢波。
3.影像学检查
CT检查见脑萎缩、脑室扩大；头颅MRI检查显示双侧颞叶、海马萎缩。SPECT灌注成像和氟脱氧葡萄糖PET成像可见顶叶、颞叶和额叶，尤其是双侧颞叶的海马区血流和代谢降低。
4.神经心理学检查
对AD的认知评估领域应包括记忆功能、言语功能、定向力、应用能力、注意力、知觉（视、听、感知）和执行能力七个领域。临床上常用的工具有大体评定量表（GAS），如简易精神状态检查量表（MMSE）、蒙特利尔认知评估量表（MoCA）、阿尔茨海默病认知功能评价量表（ADAS-cog）、长谷川痴呆量表（HDS）、Mattis痴呆量表、认知功能筛查量表（CASI）等；分级量表，如临床痴呆评定量表（CDR）和总体衰退量表（GDS）；精神行为评定量表，如汉密尔顿抑郁量表（HAMD）、神经精神问卷（NPI）。以上检查工具必须结合临床表现和其他辅助检查结果综合得出判断。
5.基因检测
有明确家族史的AD患者可进行基因检测，相关基因突变有助于确诊和疾病的提前预防。
（三）诊断依据与定位定性诊断
1.诊断依据
AD痴呆阶段和轻度认知功能障碍期（MCI期）的诊断标准用于临床。
（1）AD痴呆阶段的临床诊断标准。(https://www.daowen.com)
①很可能的AD痴呆。a.核心临床标准：起病隐匿，症状在数月至数年中逐渐出现；有明确的认知损害病史；表现为遗忘综合征（学习和近期记忆下降，伴1个或1个以上其他认知域损害）或非遗忘综合征（语言、视空间或执行功能三者之一损害，伴1个或1个以上其他认知域损害）。b.排除标准：伴有与认知障碍发生或恶化相关的卒中史，或存在多发或广泛脑梗死，或存在严重的白质病变；有路易体痴呆的核心症状；有额颞叶痴呆的显著特征；有原发性进行性失语的显著特征；有其他引起进行性记忆和认知功能损害的神经系统疾病，或非神经系统疾病，或药物过量，或滥用证据。c.支持标准：在以知情人提供和正规神经心理测验得到的信息为基础的评估中，发现进行性认知下降的证据；找到致病基因突变的证据。
②可能的AD痴呆：有以下任一情况时，即可诊断。a.非典型过程：符合很可能的AD痴呆诊断标准中的第1条和第4条，但认知障碍突然发生，或病史不详。或认知进行性下降的客观证据不足。b.满足AD痴呆的所有核心临床标准，但具有以下证据：伴有与认知障碍发生或恶化相关的卒中史，或存在多发或广泛脑梗死，或存在严重的白质病变；有其他疾病引起的痴呆特征，或痴呆症状。可用其他疾病和原因解释。
（2）AD源性MCI期的临床诊断标准。
①符合MCI的临床表现：患者主诉，或者知情者、医师发现的认知功能改变；一个或多个认知领域受损的客观证据，尤其是记忆受损；日常生活能力基本正常；未达痴呆标准。
②发病机制符合AD的病理生理过程：排除血管性、创伤性、医源性引起的认知功能障碍；有纵向随访发现认知功能持续下降的证据；有与AD遗传因素相关的病史，在临床研究中，MCI和Pre-MCI期的诊断标准还采纳了两大类AD的生物标志物。一类反映Aβ沉积，包括脑脊液Aβ42水平和PET淀粉样蛋白成像；另一类反映神经元损伤，包括脑脊液总tau蛋白和磷酸化tau蛋白水平、结构MRI显示海马体积缩小或内侧颞叶萎缩、氟脱氧葡萄糖PET成像、灌注成像等。目前对这些生物标志物的理解有限，其临床应用还有待进一步改进和完善。
2.定位定性诊断
（1）定位：中枢神经系统。
（2）定性：中枢神经系统变性疾病。
（3）诊断：AD。
【治疗】
AD患者认知功能衰退目前治疗困难，综合治疗和护理有可能减轻病情和延缓发展。
1.生活护理
有效的生活护理能延长患者的生命及改善患者的生活质量，并能防止摔伤、走失等意外的发生。
2.非药物治疗
非药物治疗包括职业训练、音乐治疗等。
3.药物治疗
目前，还没有确定的能有效逆转认知缺损的药物，针对AD发病机制不同靶点的药物开发尚处于试验阶段。处于AD痴呆前阶段的患者。
（1）改善认知功能。乙酰胆碱酯酶抑制剂，包括多奈哌齐、卡巴拉汀、石杉碱甲等，主要提高脑内乙酰胆碱的水平，加强突触传递。NMDA受体拮抗剂，美金刚能够拮抗N-甲基-D-门冬氨酸受体，具有调节谷氨酸活性的作用，现已用于中重度AD患者的治疗。
（2）控制精神症状。很多患者在疾病的某一阶段出现精神症状，如幻觉、妄想、抑郁、焦虑、激越、睡眠紊乱等，可给予抗抑郁药物和抗精神病药物，前者常用选择性5-HT再摄取抑制剂，如氟西汀、帕罗西汀、西酞普兰、舍曲林等，后者常用不典型抗精神病药，如利培酮、奥氮平、喹硫平等。这些药物的使用原则是低剂量起始、缓慢增量、增量间隔时间稍长、尽量使用最小有效剂量、治疗个体化、注意药物间的相互作用。
（3）支持治疗。重度患者自身生活能力严重减退，常导致营养不良、肺部感染、泌尿系感染、压疮等并发症，宜饮食调整（地中海饮食）、体力锻炼和认知训练结合起来延缓认知功能下降。
【预后】
AD病程为5～10年，少数患者可存活10年或更长的时间，后多死于肺部感染、压疮等并发症。
【病因及发病机制】
AD可分为家族性AD和散发性AD。家族性AD呈常染色体显性遗传，多于65岁前起病，最为常见的是位于21号染色体的淀粉样前体蛋白基因、位于14号染色体的早老素1基因及位于1号染色体的早老素2基因突变。
有关AD的发病机制，现有多种学说，其中影响较广的有β-淀粉样蛋白瀑布假说，认为Aβ的生成与清除失衡是导致神经元变性和痴呆发生的起始事件。另一重要的学说为tau蛋白学说，认为过度磷酸化的tau蛋白影响了神经元骨架微管蛋白的稳定性，从而导致神经原纤维缠结形成，进而破坏了神经元及突触的正常功能。近年来，也有学者提出了神经血管假说，提出脑血管功能的失常导致神经元细胞功能障碍，进而Aβ清除能力下降，导致认知功能损害。除此之外，尚有细胞周期调节蛋白障碍、氧化应激、炎性机制、线粒体功能障碍等多种假说。AD发病的危险因素有低教育程度、膳食因素、吸烟、女性雌激素水平降低、高血压、高血糖、高胆固醇、高同型半胱氨酸、血管因素等。
【病理】
AD的大体病理表现为脑的体积缩小和重量减轻，脑沟加深、变宽，脑回萎缩，颞叶特别是海马区萎缩。组织病理学上的典型改变为淀粉样物质在神经细胞外沉积形成的神经炎性斑和过度磷酸化的tau蛋白在神经细胞内聚集形成的神经元纤维缠结，神经元缺失和胶质细胞增生。
AD的病理改变可能先于症状多年出现，即有病理改变存在而无认知受损的表现。病理改变和认知功能受损同时存在时，患者多为中度或重度的AD。如果认知受损的情况下仅仅观察到了轻度的AD病理改变，很可能存在其他疾病，不诊断AD。
（郭四平 郝永岗）