运动神经元病
【概述】
运动神经元病是一系列以上、下运动神经元损害为突出表现的慢性进行性神经系统变性疾病。临床表现为上、下运动神经元损害的不同组合，特征表现为肌无力和萎缩、延髓麻痹及锥体束征。其中肌萎缩侧索硬化最为常见，多于中年发病，病程为2～6年，亦有少数病程较长者。男性多于女性，患病比例为（1.2～2.5）∶1，患病率为2.7/10万～7.4/10万。
【典型病例】
患者男性，50岁，因“进行性双上肢无力2年”就诊。患者2年前初始症状为举物时左上肢无力感，1年前出现左上肢肌萎缩伴肌肉跳动感，右上肢出现无力伴肌肉萎缩，此后双上肢无力逐渐加重，肉跳感范围扩大。既往史无特殊，父母身体健康，否认父母近亲婚配史，否认有遗传病家族史。神经科查体：神志清，语利，对答切题，定向力、记忆力和计算力正常，无舌肌萎缩及纤颤，舌肌顶颊肌力5级，其余颅神经检查未见异常体征。颈软，双上肢肌力3级，双下肢5肌，双上肢肌张力减低，双下肢肌张力正常，双上肢肌肉萎缩，双上肢腱反射偏活跃，双下肢膝反射对称（++），双侧Hoffmann征阳性，右侧掌颏反射阳性，双侧Babinski征、Chaddock征阳性，四肢深浅感觉检查正常。辅助检查：四肢周围神经运动和感觉传导均正常。肌电图提示广泛的神经源性损害（高颈段、颈膨大、腰膨大、下胸段受累）。左侧腹直肌、左侧胫骨前肌、左菱形肌、左第一骨间背侧肌、右颈段脊旁肌、右肱二头肌、右三角肌、右桡侧腕屈肌、右指总伸肌、右第一骨间背侧肌、右侧胸锁乳突肌、右斜方肌可见大量自发电位及高波幅、宽时限的运动单位电位。颅脑、颈椎、腰椎MRI未见明显异常。目前诊断为：肌萎缩侧索硬化症。予以利鲁唑、依达拉奉治疗。
【诊断思路】
（一）病例特点及疾病临床表现
1.病例特点
患者中老年男性，慢性起病，以进行性双上肢无力为主要症状。
2.疾病临床表现
通常起病隐匿，缓慢进展，偶见亚急性进展者。由于损害部位的不同，临床表现为肌无力、肌萎缩、延髓麻痹及锥体束征的不同组合。损害仅限于下运动神经元，表现为无力和肌萎缩而无锥体束征者，为进行性肌萎缩。单独损害延髓运动神经核而表现为咽喉肌和舌肌无力、萎缩者，为进行性延髓麻痹。仅累及锥体束而表现为无力和锥体束征者为原发性侧索硬化。如上、下运动神经元均有损害，表现为肌无力、肌萎缩和锥体束征者，则为肌萎缩侧索硬化。
（1）肌萎缩。侧索硬化为最常见类型，其他类型称为变异型。大多数为散发型，发病年龄多在30～60岁，多数45岁以上发病。男性多于女性。呈典型的上、下运动神经元同时受损的临床特征。常见首发症状为一侧或双侧手指活动笨拙、无力，随后出现手部小肌肉萎缩，双手可呈鹰爪形，后逐渐延及前臂、上臂和肩胛带肌群。随疾病进展，肌无力和萎缩可扩展至躯干和颈部，最后累及面肌和咽喉肌。少数病例肌萎缩和无力从下肢开始，常表现为足背屈力弱。受累部位常有明显肌束颤动，同时伴有腱反射活跃或亢进，病理征阳性。患者一般无客观的感觉障碍，但可有主观的感觉症状，如麻木等。括约肌功能常保持良好。患者意识始终保持清醒。延髓麻痹一般发生在本病的晚期，在少数病例可为首发症状。多在3～5年内死于呼吸肌麻痹或肺部感染。
（2）进行性肌萎缩。发病年龄为20～50岁，多在30岁左右，男性居多。运动神经元变性仅限于脊髓前角细胞和脑干运动神经核，表现为下运动神经元损害的症状和体征。首发症状常为单手或双手小肌肉萎缩、无力，逐渐累及前臂、上臂及肩胛带肌群。少数病例肌萎缩可从下肢开始。受累肌肉萎缩明显，肌张力降低，可见肌束颤动，腱反射减弱，病理反射阴性。一般无感觉和括约肌功能障碍。许多患者后期会出现上运动神经元损害的体征，而且通常是在首发症状出现的两年内出现。尸检结果显示，即使没有上运动神经元损害表现的患者，也常有运动皮层神经元或皮质脊髓束的损害。本型部分患者进展较慢，病程可达5年以上或更长。晚期发展至全身肌肉萎缩、无力，生活不能自理，最后常因肺部感染而死亡。
（3）进行性延髓麻痹。该病罕见，发病年龄较晚，多在40～50岁以后起病。主要表现为进行性发音不清、声音嘶哑、吞咽困难、饮水呛咳、咀嚼无力。舌肌明显萎缩，并有肌束动，唇肌、咽喉肌萎缩，咽反射消失。有时同时损害双侧皮质脑干束，出现强哭强笑、下颌反射亢进，从而真性和假性延髓麻痹共存。后期常出现其他节段上下运动神经元受累的表现，部分患者病情进展较快，可在1～2年内因呼吸肌麻痹或肺部感染而死亡。
（4）原发性侧索硬化。临床上罕见，多在中年以后发病，起病隐匿，常见首发症状为双下肢对称性僵硬、乏力，行走呈剪刀步态。缓慢进展，逐渐累及双上肢。四肢肌张力呈痉挛性增高，腱反射亢进，病理反射阳性，一般无肌萎缩和肌束颤动，感觉无障碍，括约肌功能不受累。如双侧皮质脑干束受损，可出现假性延髓麻痹表现。部分患者后期会出现下运动神经元损害的表现。进展较慢，可存活较长时间。
（二）辅助检查
1.肌电图
肌电图呈典型的神经源性损害，ALS患者往往在延髓、颈、胸与腰骶不同神经节段所支配的肌肉出现进行性失神经支配和慢性神经再生支配现象。主要表现为静息状态下可见纤颤电位、正锐波、束颤电位，小力收缩时运动单位时限增宽、波幅增大、多相波增加，大力收缩时募集相减少，呈单纯相；运动神经传导检查可能出现复合肌肉动作电位波幅减低，较少出现运动神经传导速度异常，感觉神经传导检查多无异常。胸锁乳突肌和胸段椎旁肌肌电图的检查对诊断有重要意义。
2.脑脊液检查
腰穿压力正常或偏低，脑脊液检查正常或蛋白有轻度增高，免疫球蛋白可能增高。
3.血液检查
常规行甲状腺功能、维生素B12、血清蛋白电泳、免疫学指标等检查排除其他原因。(https://www.daowen.com)
4.CT和MRI
CT和MRI主要用于鉴别诊断，排除其他锥体束或下运动神经元损害的疾病。
5.肌肉活检
肌肉活检可见神经源性肌萎缩的病理改变，仅在临床表现不典型或诊断困难，需要鉴别时选择。
（三）诊断依据
ALS目前还没有特异性的生物学诊断标志物，因而主要是临床诊断。临床上用得比较多的诊断标准是在1998年修订的El Escorial诊断标准基础上提出的Awaji诊断标准，Awaji诊断标准如表8-4-1所列。该诊断标准将人体分为延髓、脊髓颈段、胸段、腰段四个体区，根据患者存在上运动神经元和下运动神经元损害的体区数量分成临床确诊、临床拟诊和临床可能3个不同的诊断级别。
表8-4-1 Awaji诊断标准
（四）鉴别诊断
运动神经元病的鉴别诊断主要根据患者的临床表现，同时存在上运动神经元及下运动神经元损害须与颈椎病、副肿瘤综合征和乳糜病等相鉴别。
以上运动神经元损害为主要临床表现的患者须与遗传性痉挛性截瘫、亚急性联合变性和肾上腺脑白质营养不良等疾病相鉴别。
以下运动神经元损害为主要临床表现的患者须与平山病、脊髓性肌萎缩症、脊髓延髓肌萎缩症或脊髓灰质炎后综合征、多灶性运动神经病、Lewis-Summer综合征、己糖胺酶A缺乏症、包涵体肌炎和面肩肱型肌营养不良等疾病相鉴别。
【治疗】
目前，运动神经元病的治疗强调的是综合治疗，包括药物治疗、营养管理、呼吸支持和心理治疗等。药物治疗包括疾病修饰治疗和对症治疗。目前，FDA批准用于治疗该疾病的药物有两种：利鲁唑和依达拉奉。
护理也是治疗的一个重要组成部分，早期无创呼吸机的使用可以改善患者的通气不足；对吞咽困难或出现饮水呛咳的患者，早期行经皮胃镜下胃造口术可以保证充足的能量供应，避免由于能量不足引起的其他并发症，预防吸入性肺炎，改善患者的生活质量，提高生存期。
【病因及发病机制】
目前有多种假说：遗传机制、炎症反应、兴奋性氨基酸毒性、自身免疫机制、病毒感染及环境因素等。明确的致病机制迄今未明，但目前较为集中的认识是，在遗传背景基础上的氧化应激损害和兴奋性毒性作用共同损害了运动神经元，主要影响线粒体和细胞骨架的结构和功能。有资料提示，老年男性、外伤史、过度体力劳动都可能是该病的危险因素。
【预后】
该疾病患者平均生存期为3～5年，但个体差异较明显，约10%患者生存期可达10年以上。流行病学研究显示，发病年龄小、临床表现以上运动神经元损害为主的患者预后相对较好，而老年起病、低体重指数、延髓起病的患者预后较差。
（姜雅斯 郝永岗）