路易体痴呆
【概述】
路易体痴呆（dementia with Lewy bodies，DLB）是一种中枢神经系统变性疾病，临床主要表现为波动性认知障碍、帕金森综合征和以视幻觉为突出表现的精神症状。在神经变性病所致的痴呆中居第二位，仅次于AD。
【典型病例】
患者女性，62岁，初中文化。因“肢体不自主抖动4年，记忆力下降3年”入院。患者4年前开始出现左侧肢体静止性震颤，全身容易疲乏，协调性变差；平常容易急躁、坐立不安。3年前开始出现记忆力减退，最开始只是偶尔忘记回家的路，后来认知、记忆力障碍呈波动性进行性加重，并存在视幻觉（眼前有人影走过），行走缓慢、肢体僵硬越来越重。曾就诊于国内外多家医院，诊断为“帕金森综合征、失眠”。予美多芭治疗后行走缓慢症状无明显改善，患者同时口服艾司唑仑片治疗焦虑症。既往史：便秘，中重度嗅觉减退，睡眠多梦、大叫，否认高血压、糖尿病病史。个人史：无毒物接触史，无农药接触史，无烟酒嗜好。查体：神志清楚，面具脸，言语尚清，计算力下降，定向力正常，双侧瞳孔等大等圆，眼球各方向运动正常，行走缓慢，双上肢肢体连带运动减少，慌张步态，左上肢静止性震颤，双上肢肌张力增高，双侧病理征未引出。辅助检查：简易精神状态量表（MMSE）评分为18分。颅脑MRI：多发缺血灶，老年性脑萎缩。MRA未见明显异常。
【诊断思路】
（一）病例特点及疾病临床表现
1.病例特点
患者中老年女性，先出现帕金森综合征症状，后出现波动性认知障碍，表现为间断不认识路，出现视幻觉等症状。
2.疾病临床表现
DLB发病年龄在50～85岁，临床表现可归结为3个核心症状：波动性认知障碍、视幻觉和帕金森综合征。
（1）波动性认知障碍。认知功能损害常表现为执行功能（executive function）和视空间功能障碍（impairment），而近事记忆功能早期受损较轻。患者很可能在一个熟悉的环境中迷路。DLB的临床表现具有波动性。患者常出现突发而又短暂的认知障碍，可持续几分钟、几小时或几天，之后又戏剧般地恢复。患者本人对此可有特征性的主观描述，如“忽然什么都不知道了，如同坠入云里雾里”，在此期间患者认知功能、定向能力、语言能力、视空间能力、注意力和判断能力都有下降。
（2）视幻觉。50%～80%的患者在疾病早期就有视幻觉，视幻觉的内容活灵活现。早期患者可以分辨出幻觉和实物，比较常见的描述包括在屋子内走动的侏儒和宠物等，视幻觉常在夜间出现。听幻觉、嗅幻觉也可存在，出现听幻觉时患者可能拿着未连线的电话筒畅聊，或拿着亲友的照片窃窃私语。后期患者无法辨别幻觉，对于别人的否定会表现得很激惹。
（3）帕金森综合征（Parkinsonism）。主要包括运动迟缓、肌张力增高和静止性震颤。与经典的帕金森病相比，DLB的静止性震颤常常不太明显。
（4）其他症状。DLB有睡眠障碍、自主神经功能紊乱和性格改变等。快速动眼期睡眠行为障碍（rapid eye movement sleep behavior disorder）被认为是DLB最早出现的症状。患者在快速动眼期睡眠会出现肢体运动和梦呓。自主神经功能紊乱常见的有体位性低血压、性功能障碍、便秘、尿潴留、多汗、少汗、晕厥、眼干、口干等。自主神经紊乱可能由脊髓侧角细胞损伤所致，性格改变常见的有攻击性增强、抑郁等。
（二）辅助检查
1.实验室检查
DLB没有特异性的实验室检查方法，因此检查的目的是鉴别诊断。需要进行的检查有血常规、甲状腺功能、维生素B12浓度、梅毒抗体、莱姆病抗体、HIV抗体检查等。
2.影像学检查
MRI和CT没有典型的表现，SPECT和PET发现DLB患者枕叶皮质代谢率下降，纹状体多巴胺能活性降低，有一定鉴别意义。
3.神经心理学检查
认知功能障碍主要表现在视空间功能障碍，如让患者画钟面，虽然钟面上的数字、时针、分针和秒针一应俱全，但是相互间关系完全是混乱的，数字可能集中在钟面一侧，时针、分针长短不成比例。又如画一幢立体的小屋，虽然各个部件齐全，但是空间关系错误。
（三）诊断依据与定位定性诊断
1.诊断依据
2005年，麦克基思（McKeith）等对DLB诊断标准进行了修订，具体如下。
诊断DLB必须具备的症状：①进行性认知功能下降，以致明显影响社会或职业功能；②认知功能以注意、执行功能和视空间功能损害最明显；③疾病早期可以没有记忆损害，但随着病程发展，记忆障碍越来越明显。
（1）三个核心症状。如果同时具备以下3个特征中的至少2个则诊断为很可能的DLB，如只具备1个，则诊断为可能的DLB。①波动性认知功能障碍，患者的注意力和警觉性变化明显；②反复发作的详细成形的视幻觉；③自发的帕金森综合征症状。
（2）提示性症状。具备1个或1个以上的核心症状，同时还具备1个或1个以上的提示性症状，则诊断为很可能的DLB；无核心症状，但具备1个或1个以上的提示性症状可诊断为可能的DLB。①REM期睡眠障碍；②对抗精神病类药物过度敏感；③SPECT或PET提示基底核多巴胺能活性降低。
（3）支持证据。①反复跌倒、晕厥或短暂意识丧失；②自主神经功能紊乱（如直立性低血压、尿失禁）；③其他感官的幻觉、错觉；④系统性妄想；⑤抑郁；⑥CT或MRI提示颞叶结构完好；⑦SPECT/PET提示枕叶皮质的代谢率降低；⑧间碘苄胍（MIBG）闪烁扫描提示心肌摄取率降低；⑨脑电图提示慢波，颞叶出现短阵尖波。
（4）不支持DLB诊断的条件。①脑卒中的局灶性神经系统体征或神经影像学证据；②检查提示其他可导致类似临床症状的躯体疾病或脑部疾病；③痴呆严重时才出现帕金森综合征的症状。
（5）路易体痴呆症状。一般早于或与帕金森综合征同时出现，对于明确的帕金森病患者合并的痴呆，应诊断为帕金森病痴呆。如果需要区别帕金森病痴呆和DLB，则应参照“1年原则”（1-year rule），即帕金森症状出现后1年内发生痴呆，可考虑DLB，而1年后出现的痴呆应诊断为PDD。
2.定位定性诊断
（1）定位：中枢神经系统。(https://www.daowen.com)
（2）定性：中枢神经系统变性疾病。
（3）诊断：路易体痴呆。
【治疗】
目前尚无特异性治疗方法，用药主要是对症治疗。
（1）对于改善认知，目前疗效比较肯定的是胆碱酯酶抑制剂，可作为首选药物，多奈哌齐对改善视幻觉有一定作用，利斯的明对改善淡漠、焦虑、幻觉和错觉有效。同时，胆碱酯酶抑制剂对改善运动障碍也有一定效果。美金刚对于临床整体情况和行为障碍有轻度缓解作用。
（2）当胆碱酯酶抑制剂对精神症状无效时，可谨慎选用新型非典型抗精神病药物如奥氮平、氯氮平、喹硫平，这些药物相对安全。
（3）经典抗精神病药物如氟哌啶醇和硫利达嗪可用于AD，但禁忌用于DLB，这类药物会加重运动障碍，导致全身肌张力增高，重者可出现抗精神药物恶性综合征而危及生命。
（4）选择性5-HT受体再摄取抑制剂对改善情绪有一定作用。左旋多巴可加重视幻觉，对于改善DLB患者的帕金森症状疗效并不显著，故应当慎用。当运动障碍影响日常生活能力时，可酌情从最小剂量缓慢增量给药。
【预后】
本病预后不佳。寿命预期为5年，较AD短。患者最终死因常为营养不良、肺部感染、摔伤、压疮等。
【病因及发病机制】
DLB的病因和发病机制尚未明确。多为散发，虽然偶有家族性发病，但是并没有明确的遗传倾向。病理提示Lewy体中的物质为α-突触核蛋白和泛素等，这些异常蛋白的沉积可能导致神经元功能紊乱和凋亡
（1）α-突触核蛋白基因突变。α-突触核蛋白是一种由140个氨基酸组成的前突触蛋白，在新皮质、海马、嗅球、纹状体和丘脑含量较高，基因在第4号染色体上。正常情况下，α-突触核蛋白二级结构为α螺旋。研究证明，α-突触核蛋白基因突变可导致蛋白折叠错误和排列混乱纤维状或凝团状的突触核蛋白积聚物，与其他蛋白质一起形成了某种包涵物，即通常所说的Lewy体。
（2）Parkin基因突变。泛素-蛋白水解酶系统存在于真核细胞的内质网和细胞质内，主要包括泛素和蛋白水解酶两种物质，它们能高效、高选择性地降解细胞内受损伤的蛋白，避免异常蛋白的沉积，因此发挥重要的蛋白质质量控制作用。在此过程中，受损蛋白必须和泛素结合才能被蛋白水解酶识别，该过程称为泛素化。泛素化需要多种酶的参与，其中有一种酶称为底物识别蛋白（Parkin蛋白或E3酶），该酶由Parkin基因编码。如果Parkin基因突变导致底物识别蛋白功能损害或丧失，则上述变异的α-突触核蛋白不能被泛素化降解而在细胞内聚集，最终引起细胞死亡。
【病理】
大体观察可以见到中脑黑质颜色变化、基底节区的萎缩。大脑半球的萎缩程度与正常老人相近。1912年德国病理学家Lewy首先发现“路易体”，这是一种见于神经元内圆形嗜酸性（HE染色）的包涵体，它们弥漫分布于大脑皮质，并深入边缘系统（海马和杏仁核等）、黑质或脑干其他核团。20世纪80年代通过细胞免疫染色方法发现Lewy内含有泛素蛋白，以后又用抗α-突触核蛋白抗体进行免疫标记，使诊断率进一步提高。Lewy并不为DLB所特有，帕金森病等神经退行性疾病也可出现；另外，DLB神经元中或脑内可能还有以下非特异性变化：神经炎性斑、神经原纤维缠结、局部神经元丢失、微空泡变、突触消失、神经递质枯竭等，这些变化在帕金森病和AD也可见到，但分布和严重程度不一，因此可以鉴别。
【鉴别诊断】
不同类型的痴呆，临床表现各不相同。除认知功能缺损外，精神行为的异常也常有出现，且在多种痴呆综合征中各有侧重，了解这些疾病的精神症状可帮助鉴别诊断。AD是老年期痴呆的最常见类型，在此仅简述其他几类常见痴呆与之相比的特点。
1.血管性痴呆（vascular dementia，VaD）
VaD包括缺血性或出血性脑血管病，或低血流灌注所致的各种临床痴呆，是痴呆的常见类型之一。AD与VaD在临床表现上有类似之处，但病因、病理不同，治疗和预后也不相同。VaD常常相对突然起病（以天到周计），呈波动性进展，这在反复发生的皮质或皮质下梗死的患者中常见。然而，需要注意的是，皮质下小血管性痴呆起病相对隐匿，发展进程较缓慢。神经心理学测验、言语流畅性测验、MMSE、数字符号转换测验、结构模仿、迷宫测验等有助于两者的鉴别。Hachinski缺血评分量表大于7分提示VaD，4分提示AD，5分或6分提示混合性痴呆。这一评分标准简明易行，应用广泛。但缺点是未包含影像学指标。
2.额颞叶痴呆（prontotemporal dementia，FTD）
FTD的形态学特征是额极和颞极的萎缩但疾病早期这些改变并不明显，随着疾病的进展，MRI、SPECT等检查才可见典型的局限性脑萎缩和代谢低下。在视觉空间短时记忆、词语的即刻、延迟、线索记忆和再认、内隐记忆、注意持续性测验中，患者的表现比AD患者要好，而Wisconsin卡片分类测验、stroop测验、连线测验B等执行功能表现比AD患者差。FTD记忆缺损的模式属于“额叶型”遗忘，非认知行为，如自知力缺乏、人际交往失范、反社会行为、淡漠、意志缺失等，是鉴别FTD与AD的重要依据。
3.路易体痴呆（dementia with Lewybodies，DLB）
DLB患者与AD相比，回忆及再认功能均相对保留，而言语流畅性、视觉感知及操作任务的完成等方面损害更为严重。在认知水平相当的情况下，DLB患者较AD患者功能损害更为严重，运动及神经精神障碍更重。同时，该类痴呆患者的生活自理能力更差。
4.帕金森病痴呆（Parkinson disease dementia，PDD）
PDD指帕金森病患者的认知损害达到痴呆的程度。相对于其他认知领域的损害，PDD患者的执行功能受损尤其严重。PDD患者的短时记忆、长时记忆能力均有下降，但严重度比AD轻。视空间功能缺陷也是常见的表现，其程度较AD重。PDD与DLB在临床和病理表现上均有许多重叠。反复的视幻觉发作在两种疾病中均较常见，但帕金森病患者痴呆表现通常在运动症状10年甚至更长时间以后方才出现。然而，除了症状出现顺序、起病年龄的不同以及对左旋多巴胺制剂反应的些微差别外，DLB与PDD患者在认知损害领域、神经心理学表现、睡眠障碍、自主神经功能损害、帕金森病症状、神经阻断剂高敏性以及对胆碱酯酶抑制剂的疗效等诸多方面均十分相似。因此，有学者指出，将两者截然分开是不科学的。DLB与PDD可能是广义体疾病谱中的不同表现
5.其他
（1）正常颅压性脑积水：以进行性智能衰退、共济失调步态和尿失禁三大主征为特点。部分老年期正常颅压性脑积水可与血管性痴呆混淆，但前者起病隐匿，亦无明确卒中史。正常颅压性脑积水是可治性痴呆的常见病因，除了病史问询和详细体检外，确定脑积水的类型还需结合CT、MRI、脑室脑池扫描等才能作出判断。
（2）亨廷顿病痴呆：为常染色体显性遗传病，多于35～40岁发病。最初表现为全身不自主运动或手足徐动，伴有行为异常，如易激惹、淡漠、压抑等。数年后智能逐渐衰退。早期智能损害以记忆力、视空间功能障碍和语言欠流畅为主，后期发展为全面认知衰退，运用障碍尤其显著。根据典型的家族史、运动障碍和进行性痴呆，结合影像学检查手段，诊断不难。
（3）进行性核上性麻痹（progressive supranuclear palsy，PSP）：为神经变性疾病，目前病因仍不明确。病理在一些皮质下结构中可见神经原纤维缠结、颗粒空泡变性、神经元丢失等。临床多为隐匿起病，表现为性格改变、情绪异常、步态不稳、视觉和语言障碍，主要特点为核上性眼肌麻痹、轴性肌强直、帕金森综合征、假性延髓性麻痹和痴呆。典型患者诊断不难，但在疾病早期和症状不典型的病例需要与帕金森病、小脑疾病和基底核疾病相鉴别。
（4）感染、中毒、代谢性疾病：痴呆还可能是多种中枢神经系统感染性疾病如HIV、神经梅毒、朊病毒、脑炎等的表现之一。维生素B12缺乏、甲状腺功能减退、酒精中毒、一氧化碳中毒、重金属中毒等均可出现痴呆。对于痴呆及其亚型的诊断，需要综合临床、影像、神经心理、实验室检查、病理等多方面检查共同完成。
（郭四平 郝永岗）