额颞叶痴呆
【概述】
额颞叶痴呆（frontotemporal dementia，FTD）是一组与额颞叶变性有关的非阿尔茨海默病痴呆综合征。其包括两大类，分别是以人格和行为改变为主要特征的行为异常型FTD（behaviouralvariant FTD，bvFTD）和以语言功能隐匿性下降为主要特征的原发性进行性失语（primary progressive aphasia，PPA），后者又可以分为进行性非流利性失语（progressive non-fluent aphasia，PNFA）和语义性痴呆（semantic dementia，SD）
【典型病例】
患者女性，58岁，主诉“记忆力减退3年，言语困难10个月，加重1个月”，于2018年1月入院。患者于2015年3月出现3次外出后遗忘携带钥匙，平时易怒。2015年8月就诊于当地某医院，行头颅MRI检查示脑组织萎缩，考虑阿尔茨海默病，口服相关药物治疗。2016年8月，患者出现与他人交流困难，表现为语言减少、词不达意。近2年情感淡漠逐渐加重，行为刻板、对家属漠不关心、记忆障碍逐渐加重。入院前1个月患者言语障碍加重，无法进行多词语句表达。既往体健。遗传史：患者父母无痴呆病史。入院查体：神志清楚，失语，表情呆滞，记忆力、计算力查体不合作，四肢肌力可，肌张力正常，双侧病理征未引出，余查体不合作。
18F-FDG-PET显像示额叶及颞叶前部和皮质下结构糖代谢减低明显（图8-2-1）
图8-2-1 18F-FDG-PET显像
【诊断思路】
（一）病例特点及疾病临床表现
1.病例特点
患者老年女性，缓慢起病，主要表现为进行性记忆力下降，言语困难表现为进行性非流利性失语，后出现无法与他人交流、刻板行为等症状。
2.疾病临床表现
发病年龄在45～70岁，绝大部分患者在65岁以前发病，无明显性别差异。起病隐匿，进展缓慢。以明显的人格、行为改变和语言障碍为特征，可以合并帕金森综合征和运动神经元病症状。行为异常型FTD（bvFTD）是最常见的FTD亚型，人格、情感和行为改变出现早且突出，并贯穿于疾病的全过程。患者常常表现为固执、易激惹或情感淡漠，之后逐渐出现行为异常、举止不当、刻板行为、对外界漠然、无同情心及冲动行为。部分患者可出现迟钝、淡漠；口部过度活动，把拿到手的任何东西都放入口中试探；易有饥饿、过度饮食、肥胖等食性改变；性行为增加；等等。90%患者部分或完全缺乏自知力，尤其是男性患者。随着病情进展，患者会出现认知障碍，但较阿尔茨海默病的认知障碍轻，尤其是空间定向保存较好，但行为、判断和语言能力明显障碍。患者变得不能思考，言语减少，词汇贫乏，刻板语言和模仿语言，甚至缄默。晚期患者可以出现妄想及感知觉障碍等精神症状，部分患者可以出现锥体系或锥体外系损害的表现。
原发性进行性失语（PPA）包括PNFA和SD两种类型。PFNA多在60岁缓慢起病，表现为语言表达障碍，对话能力下降，语言减少，找词困难，语音和语法错误，患者不愿意交谈，喜欢听而不喜欢说，最后变得缄默不语，阅读和写作困难，但理解力相对保留，日常生活能力保留，行为和性格改变极为罕见；SD以语义记忆损害出现最早，并且最严重，患者语言流利、语法正确，但是不能理解单词含义，找词困难，语言不能被他人理解，丧失物品常识，伴有不同程度面孔失认，命名性失语是特异性表现，晚期可出现行为异常，但视空间、注意力和记忆力相对保留。
3.辅助检查
（1）实验室检查。血常规、尿常规、血生化检查正常。目前尚缺乏敏感性和特异性俱佳的识别早期FTD的标志物。
（2）影像学检查。可见CT者MRI有特征性的额叶和（或）前颞叶萎缩，脑回变窄、脑沟增宽，侧脑室额角扩大，额叶皮质和前颞极皮质变薄，而顶枕叶很少受累。上述改变可在疾病早期出现，多呈双侧不对称性。SPECT多表现为不对称性额、颞叶血流减少；PET多显示不对称性额、颞叶代谢减低，有利于本病的早期诊断。
（3）神经心理学检查。可应用简易智能精神状态评估量表、额叶评估测验和剑桥认知功能评估量表等对FTD进行初步筛查。
4.诊断依据与定位定性诊断
（1）bvFTD诊断标准。
①神经系统退行性病变。必须存在行为和（或）认知功能进行性恶化才符合bvFTD的标准。
②疑似bvFTD。必须存在以下行为/认知表现（a～f）中的至少3项，且为持续性或复发性，而非单一或罕见事件。
a.*早期脱抑制行为（至少存在下列（a）～（c）中的1个）。
（a）不恰当的社会行为。
（b）缺乏礼仪或社会尊严感缺失。
（c）冲动鲁莽或粗心大意。
b.*早期出现冷漠和（或）迟钝。
c.*早期出现缺乏同情/移情（至少存在下列（a）、（b）中的1个）。
（a）对他人的需求和感觉缺乏反应。
（b）缺乏兴趣、人际关系或个人情感。
d.*早期出现持续性/强迫性/刻板性行为（至少存在下列（a）～（c）中的1个）。
（a）简单重复的动作。
（b）复杂强迫性/刻板性行为。
（c）刻板语言。
e.口欲亢进和饮食改变（至少存在下列（a）～（c）中的1个）。
（a）饮食好恶改变。
（b）饮食过量，烟酒摄入量增加。
（c）异食癖。
f.神经心理表现：执行障碍合并相对较轻的记忆及视觉功能障碍（至少存在下列（a）～（c）中的1个）。
（a）执行功能障碍。
（b）相对较轻的情景记忆障碍。
（c）相对较轻的视觉功能障碍。
③可能为bvFTD。必须存在下列所有症状（a～c）才符合标准。
a.符合疑似bvFTD的标准。
b.生活或社会功能受损（照料者证据，或临床痴呆评定量表或功能性活动问卷评分的证据）。
c.影像学结果符合bvFTD（至少存在下列（a）～（c）中的1个）。
（a）CT或MRI显示额叶的（或）前颞叶萎缩。
（b）PET或SPECT显示额叶和（或）前颞叶低灌注或低代谢。
④病理确诊为bvFTD。必须存在a标准以及b或c标准中的1项。
a.符合疑似bvFTD或可能的bvFTD。
b.活检或尸检有FTLD的组织病理学证据。
c.存在已知的致病基因突变。
⑤bvFTD的排除标准。诊断bvFTD时标准a、b、c均必须为否定结果；疑似bvFTD诊断时，标准C可为肯定结果。
a.缺陷状态更有可能由其他神经系统非退行性疾病或内科疾病引起。
b.行为异常更符合精神病学诊断。(https://www.daowen.com)
c.生物标志物强烈提示AD或其他神经退行性病变。
注：*作为一般指南，“早期”指症状出现后的3年内。
（2）PNFA诊断标准。
①PNFA的临床诊断。至少具有下列核心特征之一。
a.语言生成中语法缺失。
b.说话费力、断断续续、带有不一致的语音错误和失真（言语失用）。
至少具有下列特征中的2个及以上。
（a）对语法较复杂句子的理解障碍。
（b）对词汇的理解保留。
（c）对客体的语义知识保留。
②有影像学检查支持的PNFA的诊断。应具有下列两项标准。
a.符合PNFA的临床诊断。
b.影像学检查必须至少具有以下结果中的1个及以上。
（a）MRI显示明显的左侧额叶后部和岛叶萎缩。
（b）SPECT或PET显示明显的左侧额叶后部和岛叶低灌注或代谢低下。
③具有明确病理证据的PNFA。应符合下列标准1及标准2或3。
a.符合PNFA的临床诊断。
b.特定的神经退行性病变的病理组织学证据（如FTLD-tau、FTLD-TDP、AD相关的病理改变）。
c.存在已知的致病基因突变。
注：AD为阿尔茨海默病；PTLD为额颞叶变性；PPA为原发性进行性失语症。
（3）SD诊断标准。
①SD的临床诊断。必须同时具有下列核心特征。
a.命名障碍。
b.词汇的理解障碍。
同时具有下列标准的至少3项。
（a）客体的语义知识障碍（低频率或低熟悉度的物品尤为明显）。
（b）表层失读或失写。
（c）复述功能保留。
（d）言语生成（语法或口语）功能保留。
②有影像学结果支持的SD。必须同时具有下列核心特征。
a.SD的临床诊断。
b.影像学检查显示以下结果中的至少1项。
（a）显著的前颞叶萎缩。
（b）SPECT或PET显示有显著的前颞叶低灌注或代谢低下。
③具有明确病理证据的SD。应符合下列标准1以及标准2或3。
a.SD的临床诊断。
b.特定的神经退行性病变的病理组织学证据（如FTLD-tau、FTLD-TDP、AD或其他相关的病理改变）。
c.存在已知的致病基因突变。
注：PTLD为额颞叶变性；PPA为原发性进行性失语症。
5.定位定性诊断
（1）定位：中枢神经系统。
（2）定性：中枢神经系统变性疾病。
（3）诊断：额颞叶痴呆-进行性非流利性失语型。
6.鉴别诊断
见本章第四节。
【治疗】
本病目前尚无有效治疗方法，主要以对症治疗为主。乙酰胆碱酯酶抑制剂通常无效。对于易激惹、好动、有攻击行为的患者可以给予选择性5-HT再摄取抑制剂、小剂量地西泮等。如患者出现过度进食，应注意控制饮食。病程晚期主要是防止呼吸道、尿路感染及压疮等。有条件者可以由经过培训的看护者给予适当的生活及行为指导和对症处理。
【预后】
预后较差，病程5～12年，多死于肺部感染、尿路感染及压疮等并发症。
【病因及发病机制】
FTD的病因及发病机制尚不清楚。FTD患者额叶及颞叶皮质5-羟色胺能神经递质减少，脑组织及脑脊液中多巴胺释放亦有下降，胆碱能系统通常无异常。但近年已有学者发现，在不具有Pick小体的FTD患者的颞叶中，毒蕈碱样乙酰胆碱受体的数量明显减少，且胆碱酯酶抑制剂治疗无效。约30%FTD患者有家族遗传史，其中约50%的家族性FTD存在17号染色体微管结合蛋tau基因和颗粒体蛋白PGRN基因突变。tau蛋白是微管组装和稳定的关键蛋白，对神经系统的发育起重要作用。PGRN蛋白是广泛表达的多功能生长因子，对个体发育、细胞周期进展、损伤修复和炎症都起重要作用。
【病理】
FTD的共同病理特征是额颞叶变性，在大体标本上的主要病理特征是脑萎缩，主要累及额叶和（或）颞叶，通常表现为双侧不对称性萎缩，多数患者左半球受累严重，杏仁核萎缩较海马明显，灰质和白质均可受累，侧脑室呈轻、中度扩大。组织学可见萎缩脑叶皮质各层的神经元数目均明显减少，残存神经元多呈不同程度的变性和萎缩；皮质以及皮质下白质星形胶质细胞呈弥漫性增生伴海绵状改变。
（郭四平 郝永岗）