多系统萎缩
【概述】
多系统萎缩于1969年被首次命名，是一种中老年发病，以进展性自主神经功能障碍，伴帕金森症状、小脑性共济失调症状及锥体束征为主要临床特征的神经系统退行性疾病。多系统萎缩在起病时累及这三个系统的先后不同，所以造成的临床表现各不相同。但随着疾病的发展，最终出现这三个系统全部损害的病理和临床表现。多系统萎缩平均发病率为（0.6～0.7）/10万，患病率为（3.4～4.9）/10万。
【典型病例】
患者女性，55岁，因“头晕3年伴进行性动作迟缓2年余”就诊。最初为反复头部晕沉感，直立及行走时头晕加重，平卧时头晕好转，2年前出现左下肢动作不灵活、行走拖步伴僵硬感。1年前至今陆续出现左上肢、右上肢、右下肢的动作笨拙，僵硬，不伴震颤，不伴嗅觉减退。睡眠时多梦，梦境生动形象，睡眠时大喊大叫，拳打脚踢，醒后可将梦中情境生动复述。大小便正常。既往史无特殊，否认毒物接触史，否认有遗传病家族史。神经科查体：神志清，语利，查体合作。定向力、记忆力和计算力未见明显异常。“面具”脸，言语语调低、清晰，对答切题。眼球各向活动尚可，其余颅神经检查未见异常体征。四肢肌力5级，腱反射（++），四肢肌张力齿轮样升高。双手手指捏合、握拳、旋转动作迟缓，双脚动作迟缓，行走时双侧连带动作减少，后拉试验（+）。感觉及共济无异常。病理体征未引出。辅助检查：头颅MRI提示桥脑、小脑中脚萎缩，脑干可见“十字征”。诊断为多系统萎缩-帕金森病型，予以美多芭（左旋多巴200 mg+苄丝肼50 mg）1/4片，每日3次，1周后调整为1/2片，每日3次。治疗后患者自觉行动迟缓、僵直等症状较前轻微改善。
【诊断思路】
（一）病例特点及疾病临床表现
1.病例特点
患者中老年女性，慢性起病，以进行性动作迟缓、僵硬为主要症状。
2.疾病临床表现
临床表现为不同程度的自主神经功能障碍、帕金森症状、小脑性共济失调症状和锥体束征等。早期出现进展性的自主神经功能障碍是主要特征，如性功能障碍、尿频、尿急、尿失禁或尿潴留、体位性低血压等症状。在发病初期，多系统萎缩患者的运动症状病程进展较帕金森病患者更快。患者的平均生存年限为8～10年。目前临床上将多系统萎缩分为以帕金森症状为突出表现的MSA-P亚型和以小脑性共济失调症状为突出表现的MSA-C亚型。
（1）运动症状。①MSA-P亚型以帕金森症状为突出表现，主要表现为运动迟缓，伴肌强直、震颤或姿势不稳，静止性震颤少见，部分患者出现不规则的姿势性或动作性震颤。大部分MSA患者对左旋多巴类药物反应较差，但约40%的患者对左旋多巴短暂有效。②MSA-C亚型以小脑性共济失调症状为突出表现，主要表现为进行性步态和肢体共济失调，伴构音障碍、眼球震颤等小脑性共济失调。③部分患者可伴有姿势异常、流涎及吞咽障碍等症状。
（2）自主神经功能障碍。MSA各亚型患者均有不同程度的自主神经功能障碍，最常累及泌尿生殖系统和心血管系统。泌尿生殖系统受累主要表现为尿频、尿急、尿失禁和性功能障碍等；心血管系统受累主要表现为体位性低血压，如反复发作的晕厥、眩晕、乏力；部分患者可伴有餐后低血压、仰卧位或夜间高血压。其他自主神经功能症状还包括便秘、瞳孔大小不等和Horner综合征等。
（3）其他症状。睡眠障碍是MSA患者早期出现的特征性症状，主要包括RBD、睡眠呼吸暂停、白天过度嗜睡及不宁腿综合征。呼吸系统功能障碍也是MSA的特征性症状之一，夜间吸气性喘鸣常与睡眠呼吸暂停同时存在，晚期患者中可出现白天或夜间吸气性喘鸣。20%MSA患者出现轻度认知功能障碍伴注意力缺陷。精神症状如情绪失控以及抑郁、焦虑、惊恐发作等行为异常亦存在。
（二）辅助检查
1.影像学检查
MRI主要表现为壳核、小脑、脑桥萎缩。T2加权像脑桥十字形增高影、壳核尾部低信号伴外侧缘裂隙状高信号为MSA相对特异的影像学表现。18F-脱氧葡萄糖PET可显示壳核、脑干或小脑的低代谢，有助于诊断。
2.自主神经功能检查
（1）膀胱功能评价：有助于发现神经源性膀胱功能障碍。
（2）心血管自主反射功能评价：卧-立位血压检测有助于评价患者的直立性低血压。24 h动态血压监测有助于发现患者夜间高血压。
（3）呼吸功能评价：睡眠下电子喉镜检查有助于早期发现患者的夜间喘鸣，亚临床声带麻痹等。
（4）睡眠障碍评价：多导睡眠脑电图有助于睡眠障碍的诊断。
（5）肛门-括约肌肌电图：往往出现不同程度的肛门括约肌神经源性受损改变，是一种评价MSA自主神经功能状况的客观检测手段，对MSA具有支持诊断的作用。
（6）体温调节功能评价：发汗试验有助于发现患者的排汗功能丧失、泌汗神经轴。
3.123I-间碘苄胍心肌显像
可区分自主神经功能障碍是交感神经节前还是节后病变，而MSA患者主要是心脏交感神经节前纤维的病变，节后纤维相对完整，无此改变。
4.神经心理检测
评估MSA患者的认知能力、精神状态有助于其鉴别诊断。
（三）诊断依据
临床诊断可参照2008年修订的Gilman诊断标准。
（1）MSA很可能成年起病（＞30岁），散发、进行性发展，同时具有以下表现。
①自主神经功能障碍：尿失禁伴男性勃起功能障碍，或体位性低血压（站立3 min内血压较平卧时下降约30/15 mmHg）(https://www.daowen.com)
②下列两项之一：①对左旋多巴类药物反应不良的帕金森综合征，表现为运动迟缓，伴强直震颤或姿势反射障碍；②小脑功能障碍，表现为步态共济失调，伴小脑性构音障碍、肢体共济失调或小脑性眼动障碍。
（2）可能的MSA成年起病（＞30岁）、散发、进行性发展，同时具有以下表现。
①下列两项之一。a.帕金森综合征：运动迟缓，伴强直、震颤或姿势反射障碍；b.小脑功能障碍：步态共济失调，伴小脑性构音障碍、肢体共济失调或小脑性眼动障碍。
②至少有1项提示自主神经功能障碍的表现：无其他原因解释的尿急、尿频或膀胱排空障碍，男性勃起功能障碍，或体位性低血压（但未达很可能MSA标准）。
③至少有1项下列表现。
a.可能的MSA-P或MSA-C：Babinski征阳性，伴腱反射活跃；喘鸣。
b.可能的MSA-P：进展迅速的帕金森综合征；对左旋多巴类药物反应不良；运动症状之后3年内出现姿势反射障碍；步态共济失调、小脑性构音障碍、肢体共济失调或小脑性眼动障碍；运动症状之后5年内出现吞咽困难；MRI显示壳核、小脑脑桥脚、脑桥或小脑萎缩；FDC-PET显示壳核、脑干或小脑低代谢。
c.可能的MSA-C：帕金森综合征（运动迟缓和强直）；MRI显示壳核、小脑脑桥脚、脑桥萎缩；FDC-PET显示壳核低代谢；SPECT或PET显示黑质纹状体突触前多巴胺能纤维失神经改变。
（3）支持诊断的临床特征如下。
口面肌张力障碍、不同程度的颈部前屈、严重躯干前屈可伴Pisa综合征、手或足挛缩、吸气性叹息、严重的发音困难、严重的构音障碍、新发或加重的打鼾、手足冰冷、强哭强笑、肌阵挛样姿势性或动作性震颤。
（4）不支持诊断的临床特征如下。
典型的“搓丸样”静止性震颤、临床上显著的周围神经病变表现、发病年龄大于75岁、共济失调或帕金森综合征家族史、痴呆、白质损害提示为多发性硬化及非药源性幻觉。
（四）鉴别诊断
在疾病早期，特别是临床上只表现为单一系统症状时，各亚型需要排除各自的相关疾病。在疾病后期则不难诊断。
（1）MSA-P需要与下列疾病相鉴别。
①血管性帕金森综合征：双下肢症状突出的帕金森综合征，表现为步态乱，并有锥体束征和假性延髓性麻痹。
②进行性核上性麻痹：特征表现有垂直性核上性眼肌麻痹，特别是下视麻痹。
③皮质基底节变性：有异己手综合征、失用、皮质感觉障碍、不对称性肌强直、肢体肌张力障碍、刺激敏感的肌阵挛等有鉴别价值的临床表现。
④路易体痴呆：肌强直较运动缓慢和震颤更严重，较早出现的认知功能障碍，特别是注意力和警觉性波动易变最突出，自发性幻觉、对抗精神病药物过度敏感，极易出现锥体外系等不良反应。
（2）MSA-C需要与多种遗传性和非遗传性小脑性共济失调相鉴别。
【治疗】
目前尚无特异性治疗方法，主要是针对自主神经障碍和帕金森综合征进行对症治疗。
（1）体位性低血压。首选非药物治疗，如弹力袜、高盐饮食、抬高床头等。非药物治疗无效可选用药物治疗：①醋酸氟氢可的松；②盐酸米多君；③麻黄碱、非甾体抗炎药，不推荐用于MSA患者的体位性低血压的常规治疗。
（2）排尿功能障碍。曲司氯铵、奥昔布宁、托特罗定能改善早期出现的逼尿肌痉挛症状。
（3）帕金森综合征。左旋多巴可进行MSA与原发帕金森病的鉴别，仅有少数MSA患者左旋多巴治疗有效，但疗效并不持久。双侧丘脑基底核高频刺激对少数MSA-P亚型患者可能有效。
【病因及发病机制】
目前认为MSA的发病机制可能有两条途径：一是以α-突触核蛋白阳性包涵体为特征的少突胶质细胞变性，导致神经元脱髓鞘，激活小胶质细胞，诱发氧化应激，进而导致神经元变性死亡；二是神经元本身α-突触核蛋白异常聚集，造成神经元变性死亡。
环境因素的作用尚不十分明确，有研究提示职业、生活习惯（如有机溶剂、塑料单体和添加剂暴露、重金属接触、从事农业）可能增加MSA发病风险，但这些危险因素尚未完全证实。
【预后】
诊断为MSA的患者大多预后不良。从首发症状进展到运动障碍和自主神经系统功能障碍的平均时间为2年。从发病到协助行走、轮椅、卧床不起和死亡的平均间隔时间各自为3、5、8和9年。研究显示MSA对自主神经系统的损害越重，对黑质纹状体系统的损害越轻，患者的预后越差。
（姜雅思 郝永岗）