第一节 帕金森病
【概述】
帕金森病（Parkinson's disease，PD）是一种常见的神经系统退行性疾病，中老年人群患病率高，主要由于黑质多巴胺能神经元大量变性丢失和路易小体形成，导致纹状体区多巴胺递质显著降低，多巴胺与乙酰胆碱两大递质系统失平衡，造成乙酰胆碱系统功能相对亢进，以静止性震颤、肌强直、运动迟缓、姿势步态障碍的运动症状和睡眠障碍、嗅觉减退、自主神经功能障碍、认知和精神障碍等非运动症状的临床表现为显著特征。流行病学调查研究显示，我国65岁以上人群PD患病率为1.7%，与欧美国家相似。我国是世界上人口众多的国家，未来我国PD患者数将从2005年的199万人上升到2030年的500万人，几乎占到全球PD患者数的一半。随着疾病的进展，PD的运动和非运动症状会逐渐加重，一方面会严重降低患者的生活质量，另一方面会带来巨大的社会和医疗负担。
【典型病例】
患者女性，76岁，因“四肢不自主抖动1年余，加重伴行动迟缓3个月”就诊。患者1年余前无明显诱因出现右上肢不自主抖动，静止时明显，紧张时加重，随意运动时好转。后症状逐渐进展，出现右下肢抖动，逐渐发展为四肢抖动，患者未予重视。3个月前患者出现行动迟缓，手指精细动作变慢。起步及转身时缓慢，走路前冲，小碎步，面部表情减少。自觉嗅觉减退，味觉正常。病程中饮食尚可，夜眠不佳，小便正常，长期便秘。入院查体：神志清，言语利，回答切题，“面具脸”，双侧瞳孔等大等圆，眼球各向活动正常，伸舌无震颤，颈软，四肢肌力5级，四肢静止性震颤，右侧肢体肌张力齿轮样增高，左侧肢体肌张力正常，双侧腱反射对称引出，双侧浅感觉对称，双侧Babinski征阴性。双侧指鼻试验稳准，闭目难立征阳性。辅助检查：头颅MRI示颅内多发脑白质病变，老年脑。住院期间予左旋多巴调节肌张力障碍治疗，四肢抖动及行动迟缓明显好转后出院。
【诊断思路】
（一）病例特点及疾病临床表现
1.病例特点
患者老年女性，慢性病程，缓慢进展。主要表现为四肢静止性震颤，由一侧肢体发展到对侧肢体。伴行动迟缓，精细动作变慢，前冲步态。面部表情减少。病程中出现嗅觉减退，睡眠障碍及便秘等非运动症状。入院查体示“面具脸”，四肢静止性震颤，右侧肢体肌张力齿轮样增高。头颅MRI无特征性改变。患者对左旋多巴治疗敏感。
2.疾病临床表现
本病多于60岁以后发病，隐匿起病，缓慢进展。通常由一侧上肢起病，逐渐波及同侧下肢，再向对侧上肢及下肢发展。主要临床特征包括静止性震颤、运动迟缓、肌强直、姿势步态障碍的典型运动症状及睡眠障碍、嗅觉障碍、自主神经功能障碍、认知和精神障碍等非运动症状。
（1）静止性震颤。常为首发症状，始于一侧上肢远端，静止时明显，随意运动时减轻，典型表现为拇指与屈曲的示指间呈“搓丸样”，频率为4～6 Hz。
（2）运动迟缓。早期表现为手指精细动作变慢，逐渐发展成全面性随意运动减少、缓慢。患者可见面容呆板，双眼凝视，瞬目减少，呈现“面具脸”；口、咽、腭肌运动障碍，语速变慢，语音低调；书写时字越写越小（写字过小征）。
（3）肌强直。指被动运动关节时阻力增加。包括“铅管样强直”，其特点为被动运动关节时阻力大小始终一致，类似弯曲软铅管的感觉，以及“齿轮样强直”，即在均匀的阻力中出现断续停顿，如同转动齿轮感。
（4）姿势步态障碍。指平衡功能减退、姿势反射消失引起的姿势步态不稳、易跌跤。早期表现为走路时患侧下肢拖曳，上肢摆臂幅度减小。随后出现步伐逐渐变小变慢，起步、转身或跨越时步态障碍明显。有时迈步后以极小的步伐越走越快，不能及时止步，称为前冲步态。
（5）非运动症状。自主神经功能障碍包括便秘、性功能减退、体位性低血压等；部分患者出现嗅觉减退。近半数患者伴有抑郁和（或）睡眠障碍，晚期可出现认知和精神障碍等非运动症状。
（二）辅助检查
1.血、脑脊液常规检查
血、脑脊液常规检查均无异常。
2.影像学检查
CT和MRI检查均无特征性改变。功能性脑影像PET或SPECT检查有辅助诊断价值。以18F-多巴作示踪剂行多巴摄取功能PET显像可显示多巴胺递质合成减少；以15I-β-CIT、99mTc-TRODAT-1作示踪剂行多巴胺转运体（DAT）功能显像可显示功能显著降低，在疾病早期甚至亚临床期即能显示降低。
（三）诊断依据、诊断步骤与定位定性诊断
1.诊断依据
（1）患者的起病形式和临床体征。
（2）既往否认药物、毒物、感染及血管性疾病史。
（3）头颅MRI未见特异性改变。
（4）对左旋多巴治疗有效。
2.诊断步骤
（1）病史及临床表现。
（2）电生理检查。
（3）影像学检查。
（4）临床诊断。
3.定位定性诊断
（1）定位：锥体外系。
（2）定性：神经系统变性病。
（3）诊断：PD。
（四）鉴别诊断
1.多系统萎缩
多系统萎缩是成年期发病、散发性的神经系统变性疾病，临床表现为逐渐进展的小脑性共济失调、自主神经功能障碍、帕金森综合征等症状，常伴有锥体束征。多系统萎缩较PD进展快，症状更复杂，多个系统相继或同时受累，多数对左旋多巴治疗效果不佳。MRI显示双侧小脑半球、小脑中脚、延髓腹侧面、桥脑等有明显萎缩，第四脑室、脑桥小脑脚池扩大。MRI T2相在壳核背外侧缘可见一高信号的边缘、脑桥基底部可见特征性“十字征”。
2.进行性核上性麻痹
进行性核上性麻痹特征表现有垂直性核上性眼肌麻痹，特别是下视麻痹。常伴有肌张力增高，运动迟缓。(https://www.daowen.com)
3.皮质基底节变性
皮质基底节变性有异己手综合征、失用、皮质感觉障碍、不对称性肌强直、肢体肌张力障碍、刺激敏感的肌阵挛等有鉴别价值的临床表现。
4.路易体痴呆
路易体痴呆较早出现波动性的认知功能障碍，以视幻觉为突出代表的精神症状，以及帕金森综合征的表现，但与PD相比，静止性震颤常常不太明显。
【治疗】
治疗原则：应采取综合治疗，包括药物治疗、手术治疗、康复治疗、心理治疗等，其中药物治疗是首选且主要的治疗手段，应从小剂量开始，缓慢递增，以最小剂量达到较满意的治疗效果。药物治疗的目标是延缓疾病进展，控制症状，尽可能延长症状控制的年限，同时尽量避免药物治疗的不良反应。
1.药物治疗
（1）早期PD的药物治疗。
将Hoehn-Yahr分级1～2.5级定义为早期。发病早期的治疗方案包括疾病修饰疗法和症状治疗。
①疾病修饰治疗的目的是既能延缓疾病的进展，又能改善患者的症状。可能有疾病修饰作用的药物主要包括单胺氧化酶B型抑制剂（MAO-BI）和多巴胺受体激动剂（DAs）。其中MAO-BI中的雷沙吉兰和司来吉兰可能具有疾病修饰的作用。
②PD的症状治疗有多种类型的药物可以选择，各有优劣势，应根据患者的年龄、症状表现、严重程度、共患病、社会活动能力及自身要求等多种因素综合考虑后进行药物选择和调整。
a.复方左旋多巴（多巴丝肼、卡比双多巴）是治疗本病最基本、最有效的药物，对震颤、强直、运动迟缓等均有较好疗效。根据病情逐渐增加至疗效满意而不引起不良反应的剂量。
b.多巴胺受体激动剂包括麦角类DAs和非麦角类DAs，其中麦角类由于严重的不良反应，临床已不主张使用。现临床常用的是非麦角类DAs，并作为年轻患者病程初期的首选药物，包括普拉克索、罗匹尼罗、吡贝地尔、罗替戈汀和阿扑吗啡，需从小剂量起始，逐渐递增剂量至满意疗效而不出现不良反应。
c.MAO-BI包括第一代MAO-BI司来吉兰及第二代MAO-BI雷沙吉兰，能阻止脑内多巴胺降解，增加多巴胺浓度。与复方左旋多巴合用可增加疗效，改善症状波动。司来吉兰时勿在傍晚或晚上服用，以免引起失眠。
d.儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂（COMTI）主要有恩他卡朋、托卡朋和奥匹卡朋，通过抑制左旋多巴在外周的代谢，使血浆中血药浓度保持稳定，并能增加进脑量。须指出的是，恩他卡朋须与复方左旋多巴同服，单用无效，托卡朋每日首剂与复方左旋多巴同服，此后可以单用，须严密监测肝功能。
e.抗胆碱能药国内有苯海索，主要适用于震颤明显的年轻患者，老年患者慎用，闭角型青光眼及前列腺肥大患者禁用。
f金刚烷胺对少动、强直、震颤均有改善作用，对异动症有一定疗效。
（2）中晚期PD的药物治疗。
将Hoehn-Yahr分级3～5级定义为中晚期PD。中晚期PD的临床表现极其复杂，有疾病本身的进展，也有药物的不良反应。中晚期病患者的治疗，既要力求改善运动症状，又要妥善处理伴发的运动并发症和非运动症状。
a.运动症状的治疗。进入中晚期阶段，运动症状进一步加重，出现姿势平衡障碍、冻结步态，容易跌倒。须增加目前服用药物的剂量或添加尚未使用的不同作用机制的抗PD药物。
b.运动并发症的治疗。运动并发症的治疗包括症状波动和异动症的治疗。
（a）症状波动主要有剂末恶化和“开-关”现象。剂末恶化指每次用药的有效作用时间缩短、症状随血药浓度发生规律性波动，可增加每日服药次数或增加每次服药剂量，或改用缓释片，也可联合其他辅助药物；“开-关”现象指症状在突然缓解和加重之间波动，发生机制尚不明确，可试用多巴胺受体激动剂。
（b）异动症常表现为不自主的舞蹈样、肌张力障碍样动作，可累及头面部、四肢及躯干。主要有以下三种形式：剂峰异动症可通过适当增加每日服药次数，减少每次服药剂量来改善多动现象。双相异动症（包括剂初异动症和剂末异动症）机制不详，治疗困难。可尝试增加复方左旋多巴每次用药剂量及服药次数，或联合多巴胺受体激动剂。肌张力障碍表现为小腿以下痛性肌痉挛，可在睡前服用复方左旋多巴控释片或长效多巴胺受体激动剂。
2.非运动症状的治疗
非运动症状包括精神障碍、自主神经功能紊乱、睡眠障碍等。精神障碍的治疗应遵循逐次递减或停用除复方左旋多巴以外的抗PD药物，如仍不能改善症状，则需要逐渐减少复方左旋多巴的剂量。自主神经功能紊乱主要表现为便秘、泌尿障碍和体位性低血压，主要是对症治疗。睡眠障碍主要有失眠和不宁腿综合征（RLS）。失眠若与疾病本身的运动症状有关，则在睡前加用复方左旋多巴控释片。若伴有RLS，睡前加用多巴胺受体激动剂或复方左旋多巴控释片。
3.手术治疗
长期治疗效果明显减退，且出现异动症患者可考虑手术治疗。手术方法主要有神经核毁损术和脑深部电刺激术（DBS）。
4.康复与运动疗法及心理治疗
康复与运动疗法对PD患者的运动和非运动症状的改善能起到一定的帮助，特别是存在步态障碍、姿势平衡障碍、语言或吞咽障碍等症状的患者，均可以从康复与运动疗法中获益。除采用药物治疗外，心理干预也十分重要。两者并重，可以减轻躯体症状，改善心理精神状态，达到更好的治疗效果。
【预后】
PD是一种慢性进展性疾病，不能治愈，只能改善症状。多数患者起病早期尚可正常工作、社交，数年后逐渐丧失工作能力，到疾病晚期，由于全身僵硬、活动困难，最终卧床不起，常死于肺炎等各种并发症。
【病因及发病机制】
PD的病因目前尚未完全明确，大多数学者认为本病与高龄、遗传因素和环境因素之间的相互作用有关。除基因突变导致少数患者发病外，基因易感性可使患病率增加，但并不一定发病，只有在环境因素和衰老的共同作用下，通过氧化应激、线粒体功能障碍、蛋白酶体功能紊乱、免疫/炎症反应、兴奋性毒性、细胞凋亡等机制导致黑质多巴胺能神经元大量变性、丢失，以致发病。
【病理】
1.组织病理
PD主要病理改变为含色素的神经元大量变性缺失，黑质致密部多巴胺能神经元丢失最严重。镜下可见神经细胞减少，黑质细胞黑色素消失，黑色素颗粒游离散布于组织和巨噬细胞内，伴不同程度神经胶质增生。残留的神经元胞质中出现嗜酸性包涵体，即路易小体，由细胞质蛋白质组成的玻璃样团块，是本病重要的病理特征。
2.生化病理
PD患者的黑质多巴胺能神经元大量变性丢失，黑质-纹状体多巴胺能通路变性，纹状体多巴胺递质浓度显著降低，多巴胺递质降低的程度与患者的症状严重程度相一致。多巴胺和乙酰胆碱是纹状体内两种重要的神经递质，功能相互拮抗。多巴胺含量降低，导致乙酰胆碱系统功能相对亢进，从而产生震颤、肌强直、运动减少等临床症状。另外，中脑-边缘系统和中脑-皮质系统中多巴胺含量显著减少，可能与认知功能减退、情感障碍等高级神经活动异常相关。
（杨丽慧 郝永岗）