肝豆状核变性
【概述】
肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration，HLD），又称威尔逊病（Wilson's disease，WD），是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病，其致病基因ATP7B主要在肝脏表达“P”型铜转运ATP酶，负责肝细胞内的铜转运。当基因突变导致该酶功能缺陷时造成铜清除障碍，过量铜蓄积在肝脏、脑、肾、角膜等组织器官，患者即出现肝脏损害、神经精神症状、肾脏损害及角膜色素环（Kayser-Fleischer ring，K-F环）等表现。WD可于任何年龄起病，青少年多见，5～35岁多发，男女患病率无显著差异。
【典型病例】
患者女性，48岁，因“言语不清伴行动迟缓12年，加重伴步态异常1年”于2020年8月就诊。患者入院前12年无明显诱因下出现讲话不流利，言语含糊，伴行动迟缓，步态缓慢。1年前上述症状加重，并出现肢体不自主扭动，舞蹈样动作，行走时躯体扭转，不受控制。既往20年前因肝硬化合并脾大，行脾切除手术，肝病原因不明，否认家族遗传史。入院查体：神志清，言语不清，发音费力。双侧眼球各向活动正常，无眼震，角膜内一圈金褐色环。伸舌不能，双侧软腭抬举费力，四肢肌力5级，四肢肌张力铅管样增高。双侧病理征阴性，腹平软，腹中部可见一长约20 cm陈旧性手术瘢痕。辅助检查：铜蓝蛋白0.02 g/L，血清铜3.6μmol/L，24 h尿铜213.1μg。眼部检查：K-F环（+）。外院头颅MRI示两侧豆状核对称性T1低信号、T2高信号。外院行基因检测：ATP7B基因p.R778L杂合突变。外院给予D-青霉胺驱铜治疗，电话随访患者症状好转。
【诊断思路】
（一）病例特点及疾病临床表现
1.病例特点
患者中年女性，慢性病程，缓慢进展。主要表现为言语不清伴行动迟缓，后出现舞蹈样动作，行走时躯体扭转，不受控制。20年前因肝硬化合并脾大，行脾切除手术，肝病原因不明。入院查体：言语不清，发音费力，角膜内一圈金褐色环。伸舌不能，双侧软腭抬举费力，四肢肌力5级，四肢肌张力铅管样增高。腹中部可见一长约20 cm陈旧性手术瘢痕。
2.疾病临床表现
WD多于青少年期起病，少数可迟至成年期，5～35岁常见。WD患者临床表现多样，主要为神经系统、肝脏、肾脏及角膜等脏器受累表现。以肝脏症状起病者发病相对较早（＞2岁就可能发病），神经系统症状常较肝病晚10年左右出现。此外，还可出现角膜K-F环、溶血、肾脏损伤、关节病变等多种临床表现。
（1）神经系统症状。主要为锥体外系功能障碍，表现为舞蹈样及手足徐动样动作、动作性或姿势性震颤、肌强直、运动迟缓、构音障碍、吞咽困难、姿势步态异常及怪异表情等。起病年龄早者以帕金森综合征表现为主，年龄大者表现为震颤、舞蹈样或投掷样动作。累及皮质功能可表现为智力减退、注意力不集中、思维迟钝，还有情感、行为、性格异常。晚期可有幻觉、类偏执妄想、抑郁状态甚至自杀等器质性精神症状。累及小脑可导致共济失调，锥体系损害出现腱反射亢进、病理征和假性延髓麻痹等。
（2）肝脏损害。约80%患者发生肝脏损害，大多数表现为非特异性慢性肝病症状，如乏力、食欲减退、肝区疼痛、肝大或缩小、脾大和脾功能亢进、肝硬化失代偿期症状等。少数患者无任何肝症状，只是体检发现转氨酶升高、肝脾肿大或脂肪肝等。极少数患者以急性肝衰竭和急性溶血性贫血起病，多病情进展迅速，病死率高，常须肝移植治疗。
（3）眼部表现。K-F环是本病最重要的体征，绝大多数见于双眼，是铜沉着于角膜后弹力层而形成的绿褐色或暗棕色环，早期须裂隙灯检查发现。
（4）其他。WD还可引起肾脏、骨关节等组织损害。铜离子在近曲小管和远曲小管沉积损伤肾小管上皮细胞，主要表现为镜下血尿和肾结石。少数合并骨关节病，表现为骨质疏松症、骨软化症、自发性骨折等。
（二）辅助检查
1.实验室检查
血清铜蓝蛋白主要由肝脏产生，是血液中铜的主要载体。血清铜蓝蛋白正常值范围为200～400 mg/L，＜100 mg/L强烈支持WD的诊断。但血清铜蓝蛋白值与病情、病程及驱铜治疗效果无关。血清铜为铜蓝蛋白结合铜和非铜蓝蛋白结合铜（或称为“游离铜”）的总和，为血清总铜。正常值为14.7～20.5 μmol/L，约90%患者血清铜降低。24 h尿铜排泄量间接反映了血清游离铜水平，正常尿铜排泄量少于50μg/24 h，大多数患者24 h尿铜含量显著增加，有助于WD的诊断，也是排铜治疗效果的监测指标。
2.影像学检查
MRI对于发现脑部病变较CT更为敏感。常见的MRI表现为两侧豆状核对称性T1低信号、T2高信号，MRI增强扫描病变区无明显强化。如果胼胝体出现异常信号灶，提示患者可能存在更广泛的脑损伤、更严重的神经功能障碍。
3.肝脏病理
WD的病理诊断主要依据肝细胞内铜沉积，其组织学改变依据病变程度、疾病发展的不同阶段，显示为轻重不等的炎症活动以及程度不一的纤维化。一部分病例显示与脂肪性肝炎类似的病变，另一部分病例呈慢性肝炎改变。终末期可表现为大结节性或大、小结节混合性肝硬化。少数WD肝细胞广泛性融合性坏死，呈急性或慢加急性肝衰竭病理改变。
4.基因检测
致病基因ATP7B长约80 kb，编码区4.3 kb，包含21个外显子。对于临床表现不典型而又高度疑诊患者，可先行ATP7B基因的热点突变检测，无阳性发现者应筛查ATP7B基因全长编码区及其侧翼序列。
（三）诊断依据、诊断步骤与定位定性诊断
1.诊断依据
（1）患者的临床体征和既往肝硬化病史。
（2）实验室检查：铜蓝蛋白0.02g/L，血清铜3.6μmol/L，24 h尿铜213.1 μg。
（3）眼科专科检查：眼部检查可见K-F环（+）。
（4）外院头颅MRI示两侧豆状核对称性T1低信号、T2高信号。
（5）外院行基因检测：ATP7B基因p.R778L杂合突变。
（6）外院给予D-青霉胺驱铜治疗，电话随访患者症状好转。
2.诊断步骤
（1）病史及临床表现。(https://www.daowen.com)
（2）实验室检查。
（3）影像学检查。
（4）基因筛查。
（5）临床诊断。
3.定位定性诊断
（1）定位：锥体外系。
（2）定性：遗传性疾病。
（3）诊断：肝豆状核变性。
（四）鉴别诊断
（1）以神经精神系统为主要表现者，应与各种帕金森综合征、小舞蹈病、原发性震颤、其他原因引起的精神异常、癫痫等相鉴别。
（2）以肝病表现为主的患者，应与其他原因引起的肝炎、肝硬化和肝衰竭进行鉴别，如常见的病毒性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝病、药物性肝损伤等。
（3）以溶血性贫血为主要表现者，应与其他原因导致的溶血和贫血进行鉴别，如妊娠期间发生WD所致的急性肝炎和溶血，应与溶血、肝酶升高及血小板减少（HELLP）综合征进行鉴别。
（4）以其他组织受损为主要表现者，应与相应疾病进行鉴别，如以关节炎为主要表现者应与类风湿关节炎等相鉴别。以肾脏损害为主要表现者应与其他原因导致的肾炎或肾病进行鉴别。
【治疗】
基本原则是低铜饮食、用药物减少铜吸收和促排铜；治疗越早预后越好。
1.低铜饮食
尽量避免摄入含铜多的食物，如坚果类、巧克力、豌豆、蚕豆、贝类及动物肝脏等。
2.促进排铜
D青霉胺是治疗WD的首选药物，不仅可以结合血液及组织中的过量游离铜从尿中排出，也能在肝脏中与铜形成无毒的复合物而消除游离铜的毒性作用。另外，二巯丙磺酸钠、二巯丁二酸等也是铜的络合剂，可促进过量游离铜的排出。
3.阻止铜吸收
锌剂可诱导肠黏膜细胞产生对铜有强亲和力的金属硫蛋白，易于与肠黏膜细胞内的铜结合，随脱落的肠黏膜细胞排出体外。此外，吸收的锌也可诱导肝细胞产生金属硫蛋白，减轻铜的毒性。主要用于无症状者的初始治疗或有症状者的维持治疗，妊娠期患者，以及D-青霉胺治疗不耐受者。
4.对症治疗
肝损害患者需要给予保肝治疗。如有肌强直或震颤者可用金刚烷胺和苯海索，严重者可用复方左旋多巴；舞蹈样动作和手足徐动症可选用氯硝西泮、氟哌啶醇；精神症状明显者可抗精神病药物治疗，抑郁症患者可应用抗抑郁药物。
5.手术治疗
手术治疗包括脾切除和肝移植。对于严重脾功能亢进患者可考虑脾切除。肝移植植入的正常肝脏可以为患者提供正常的ATP7B蛋白，纠正肝铜代谢缺陷，使患者肝脏功能恢复正常。WD所致急性肝衰竭患者，以及失代偿期肝硬化经抗铜治疗效果不佳或不耐受患者，可以考虑肝移植治疗。
【预后】
本病早期诊断并早期驱铜治疗后，一般生存率与正常人群无异。如未经治疗或治疗不规范可出现严重的肝脏或神经系统损害，病死率比一般人群高5.0%～6.1%。
【病因及发病机制】
肝豆状核变性是一种常染色体隐性遗传性疾病，致病基因ATP7B位于13号染色体长臂（13q14.3），主要在肝脏表达，其编码的“P”型铜转运ATP酶参与铜的跨膜转运，ATP7B蛋白将铜转运至高尔基复合体，再与α2-球蛋白牢固结合成铜蓝蛋白，然后分泌到血液中。当ATP7B基因突变导致ATP7B蛋白对铜的转运功能障碍时，铜在肝脏过量蓄积，导致肝细胞损伤、坏死。当铜超过了肝脏储存容量，就会以游离铜的形式进入血液，并在脑部、肾脏、角膜、关节以及肠道等部位过量沉积，产生肝脏外的铜毒性，从而致病。
【病理】
肝脏外表及切面均可见大小不等的结节或假小叶，严重者类似坏死后肝硬化表现，肝细胞常有脂肪变性，并含铜颗粒。脑部以壳核最明显，且最早受累，其次为苍白球及尾状核。壳核萎缩，岛叶皮质内陷，壳核及尾状核色素沉着，严重者可形成空洞。镜下可见壳核内神经元和髓鞘纤维显著减少或完全消失，胶质细胞增生。在角膜边缘后弹力层及内皮细胞质内有棕黄色细小铜颗粒沉积。
（杨丽慧 郝永岗）