第二节 亨廷顿病
【概述】
亨廷顿病（Huntington disease，HD），又称亨廷顿舞蹈病，是以隐匿起病、缓慢进展的舞蹈样不自主运动、精神异常和认知障碍为主要临床特征的常染色体显性遗传病。白种人最多见，其患病率为（5～7）/10万，亚洲人群患病率较低，平均约为0.4/10万。本病可发生于任何年龄段，最常见于30～50岁，平均发病年龄为40岁，少见于儿童、青少年和老年人群。男女发病差异无统计学意义，绝大多数有阳性家族史，患者的连续后代中有遗传早现特点。该病尚无特效治疗手段，以对症支持治疗为主，发病后生存期为15～20年。
【典型病例】
患者女性，41岁，已婚，初中毕业。因“不自主运动伴认知功能下降10年余”入院。患者10余年来频繁地抿嘴唇、做吞咽动作以及右侧嘴角抽动，发作时意识清醒。夜间熟睡中偶有四肢屈曲伴抽动，大喊大叫、胡言乱语，持续10余秒后自行缓解。同时伴有记忆力、计算力及语言理解能力下降，逻辑思维混乱，重复语言多，并有细微颤音，日常生活能力下降。就诊时精神尚可，近2个月内体重减少10 kg。既往无特殊药品服用史。入院查体：神志清，记忆力、计算力及语言理解能力下降，重复语言，有细微颤音，抿嘴、右侧嘴角抽动，左手大拇指及示指末端蚯蚓样不自主运动，双上肢肌张力低，四肢肌力5级，双侧霍夫曼征阳性。家族史：患者父亲、叔叔、三个哥哥、侄子及堂姐均有类似症状，爷爷、奶奶情况不详，姥爷、姥姥自然死亡，母亲健在。父亲及二哥症状较重，表现为典型的舞蹈样不自主运动，伴有精神行为异常，父亲40岁时发病，50岁去世（死因不详），二哥43岁发病。患者大伯、大哥、三哥及堂姐症状与其类似，以口唇部不自主运动为主，伴轻度认知功能下降，大哥49岁发病，三哥44岁发病，堂姐25岁发病（已去世，死因不详）。患者侄子（三哥的儿子）14岁出现智能下降，随之出现轻度不自主运动症状。患者与其丈夫（正常）育有1儿1女，目前儿子初中，女儿高中，均体健（家系谱见图10-2-1）。辅助检查：头颅MRI示脑萎缩，双侧海马体积缩小，FLAIR序列信号增高，提示海马硬化可能，左侧海马区脉络膜裂囊肿。MMSE 17分，MoCa 14分，CDR 1分。基因检测：检测到IT15基因变异。患者IT15基因的一个等位基因CAG重复次数为16次，属正常范围；另一个CAG重复次数为44次，在全突变范围内。
图10-2-1 先证者家系图谱
【诊断思路】
（一）病例特点及疾病临床表现
1.病例特点
患者中年女性，隐匿起病，缓慢进展。主要表现为不自主口唇无节律运动，后出现构音障碍，伴轻度认知功能下降，夜间出现发作性精神障碍。有家族遗传病史，家系图谱显示常染色体显性遗传病。入院查体示构音障碍，认知功能下降，抿嘴、右侧嘴角抽动，左手大拇指及示指末端蚯蚓样不自主运动。头颅MRI示脑萎缩，双侧海马体积缩小，考虑海马硬化可能。认知量表评分降低。基因检测示IT15基因上有致病性三核苷酸（—CAG—）重复扩增。
2.疾病临床表现
本病各年龄段均可见，好发于30～50岁，儿童、青少年及老年患者相对少见。绝大多数有阳性家族史，且患者的连续后代有发病年龄前移倾向。以不自主运动障碍、精神症状和痴呆为三大典型特点。
（1）运动障碍。早期表现为舞蹈样不自主运动，典型表现为手指弹钢琴样动作和面部怪异表情，累及躯干表现为舞蹈样动作，可合并手足徐动及投掷征。病程晚期，以运动迟缓、肌强直等帕金森综合征表现为主。
（2）精神障碍。常表现为情绪波动、抑郁、激惹、暴躁、幻觉、妄想、强迫行为和精神病样表现，随着疾病进展症状逐渐加重。
（3）痴呆。可出现注意力减退，记忆力、计算力、逻辑思维等认知功能下降，智能减退，晚期可发展为痴呆。
（4）其他。除上述典型特征外，还可出现快速眼球扫视异常，不自主运动过多导致体重减轻、睡眠和（或）性功能障碍，可伴有构音及吞咽障碍。
（二）辅助检查
1.基因检测
基因检测是最重要的辅助检查手段，三核苷酸（—CAG—）重复序列拷贝数大于40具有诊断价值。
2.影像学检查
中晚期患者头颅CT或MRI检查显示大脑皮层和基底节萎缩，尾状核头萎缩最为显著，伴脑室扩大。
（三）诊断依据、诊断步骤与定位定性诊断
1.诊断依据
（1）患者的起病方式、临床特征和家族史。
（2）头颅MRI示脑萎缩，双侧海马体积缩小。(https://www.daowen.com)
（3）基因检测显示IT15基因上有致病性三核苷酸（—CAG—）重复扩增。
2.诊断步骤
（1）病史、体征及家系图谱。
（2）影像学检查。
（3）基因检测。
（4）临床诊断。
3.定位定性诊断
（1）定位：大脑皮层和基底节。
（2）定性：遗传性疾病。
（3）诊断：HD。
（四）鉴别诊断
HD应与小舞蹈病、发作性舞蹈手足徐动症、老年性舞蹈病、肝豆状核变性、迟发性运动障碍及棘状红细胞增多症并发舞蹈症等相鉴别。主要依靠临床特点、疾病起病及演变过程、药物毒物接触史、影像学、基因检测等手段。
【治疗】
HD目前尚无特效治疗手段，仅以对症支持治疗为主。
（1）改善舞蹈症状的药物有：丁苯那嗪、盐酸硫必利、氟哌啶醇、氯丙嗪及奋乃静等。
（2）目前对于认知障碍和精神症状的治疗药物很少。可试用喹硫平、奥氮平或三环类/SSRI类抗抑郁药改善精神症状。
（3）康复治疗：主要以锻炼活动为主的康复治疗，重点训练患者的姿势和步态，可改善患者的运动症状。
【预后】
HD尚无法治愈，生存期为10～20年，平均15年。
【病因及发病机制】
HD是常染色体显性遗传病，在致病基因IT15的编码区内发生三核苷酸（—CAG—）重复序列拷贝数异常增多，表达产物为约含3144个氨基酸的多肽蛋白（命名为亨廷顿），从而致病。拷贝数越多，发病年龄越早，症状越重。
【病理】
HD的病理改变主要位于纹状体和大脑皮质，亦可累及黑质、视丘、视丘下核、齿状核。大脑皮质萎缩明显，尤其是第3、第5和第6层神经节细胞丧失，合并胶质细胞增生。尾状核、壳核神经元大量变性、丢失。投射至外侧苍白球的纹状体传出神经元较早受累，是引起舞蹈症的基础。随着疾病进展，投射至内侧苍白球的纹状体传出神经元也被累及，从而导致肌强直及肌张力障碍。
（杨丽慧 郝永岗）