肝豆状核变性的康复及进展
【概述】
肝豆状核变性（WD）是与铜代谢障碍相关的常染色体隐性遗传病，以不同程度的肝细胞损害、神经退行性病变和角膜边缘有铜盐沉着环（即K-F环）为临床特征。因铜离子在各脏器沉积的先后不同，数量不一，临床表现多种多样，如震颤、扭转痉挛、精神行为异常、肝脾大、腹水等。发病率为1/100000～1/30000。致病基因为ATP7B，定位于染色体13q14.3。
（一）康复目标
（1）促进功能发育，提高生活独立性所需的各方面技巧。
（2）维持良好姿势和功能水平，预防或延缓骨关节变形。
（3）最大限度地提高生活独立性水平，改善社会功能和提高生活质量。
（二）康复时机
WD的治疗着重于早期发现与干预，一旦发现患有此病，应尽早开始进行药物治疗和饮食治疗，避免出现或加重神经系统症状。如出现神经系统症状，可针对临床症状采用感觉统合训练、作业训练、言语训练、物理因子疗法等。
（三）康复难点和重点
WD神经损伤以锥体外系运动障碍为主，最早的神经系统症状为共济失调，特别是对精细动作的影响，因此患者共济失调、肢体震颤、动作协调性差、精细动作差等症状既是康复难点也是康复重点。
（四）康复新进展
对WD患者进行姿势及平衡协调功能训练，可以改善WD患者运动缓慢、姿势异常，降低WD患者跌倒风险。针对WD患者的肢体僵硬和运动迟缓，临床康复方法有简易步态疗法、节律疗法、减重疗法、水疗、机器人康复疗法等。
机器人辅助行走训练可以改善步态协调性，减少震颤的发作。机器人步态训练具有长期、稳定、定量的运动输入，实时反馈，保证训练的一致性和持续性，实现训练方案及康复评估参数化，从而保证训练效果。
本体感觉、视听觉代偿训练可以改善WD患者的步态。新技术条件下的感觉刺激方法有Google眼镜、PD鞋、虚拟自行车。
WD患者在药物治疗的同时，给予步态训练、平衡功能及体位转移训练等，可以改善患者的平衡和步行能力。此外，平衡训练可提高患者本体感觉功能和动作协调性，从而提高转移等日常生活活动能力。虚拟现实平衡游戏和太极拳能同时改善WD患者的动静态平衡。舞蹈可以改善WD患者的运动和平衡能力。不断地中断、再次启动的运动，对WD患者是一种很好的运动治疗；舞蹈中的音乐提醒患者何时停止、何时启动动作；音乐的节奏还有助于帮助WD患者控制平衡。
核心稳定性训练有助于提高人体在非稳定状态下的控制能力，增强协调平衡能力，扩大躯干活动范围，矫正肌力不均衡，改善异常姿势，减少异常运动模式。
可以通过悬吊、巴士球等训练协调患者主动肌和拮抗肌收缩与舒张协调，降低肌张力；加强躯干肌训练、腹肌训练、腰背肌训练、臀肌训练，以增强核心肌群力量，提高稳定活动中的身体平衡。
水中运动训练对于改善WD患者运动功能、平衡功能、行走能力有肯定效果。水中训练方法包括呼吸训练、旋转控制训练、水中跑台训练等。水中运动训练改善WD患者平衡功能和姿势控制能力的机制可能为：水的特殊物理性质增加感觉输入，增加皮质感觉区与运动区的活性；水的温热效应可以改善僵硬症状；水中更易进行躯干控制能力训练。强化平衡训练可以改善WD患者的姿势异常及平衡能力。
WD的言语障碍表现为运动减少型构音障碍，特点为发声吃力、言语清晰度下降、发声不协调、声音嘶哑、音量减弱、音调单一等，有时伴有语速变化，影响患者日常交流及社会参与。构音障碍的训练包括舌唇运动、发声、音量、韵律、语速训练等。励-协夫曼言语治疗对改善患者发声器官运动幅度降低、纠正发声时自我感觉障碍有明显效果。对有言语障碍的WD患者进行唱歌训练，通过唱歌训练患者的言语障碍及呼吸功能，有一定效果。除常规言语治疗外，一些新型训练仪器也应用到WD患者的言语训练中，如延迟听觉反馈仪和语音放大设备等，可提高患者言语交流能力。重复经颅磁刺激可以改善患者舌的活动，从而改善患者的言语清晰度。
【康复评定】
（一）一般情况的评定
对一般情况的评定有利于从整体了解患者，通过观察患者的面容、皮肤、身材、姿势、玩耍情况、言语水平等可对患者形成一个总体的直观印象。同时通过与患者和家属的交谈可以了解患者的精神状况、性格特点、情绪、行为、兴趣爱好、心理状况、家庭环境和社会环境，以利于制订最具针对性的康复方案和提供最适合的康复建议。除此之外，还需要注意以下两方面的评定。
1.药物使用情况和饮食评定
药物和饮食控制是部分遗传代谢疾病患者控制病情的根本。评定时要详细询问患者的饮食情况和是否按时服用药物，特别是病情不缓解甚至出现倒退或者恶化的患者，更是要对家属和患者进行详细地追问。
2.并发症的评定
患有遗传代谢疾病的患者，常常会出现多系统畸形和损伤，评估时要详细采集病史。
听力和视力损伤在儿童中常见，合并视听障碍的儿童运动、认知、言语能力的发育都会受到影响。因此，评定时，尤其是第一次评定时要仔细观察患者，简单检查他们对光和声音的反应情况。值得注意的是大部分智力低下的儿童对声音反应不敏感，因此检查前还应初步判断小儿是否有智能障碍。对小年龄婴幼儿一般是观察其对外界光、声音、玩具、父母逗弄等刺激的反应，对年龄较大的幼儿可以通过语言的发育情况、简单对答来大体判断智能发育情况。当然，更准确的发育情况要应用智能测定量表进行测定，下文中将会提到。如果不能辨别具体是哪方面的问题时，可以通过脑干听觉诱发电位、脑干视觉诱发电位、耳蜗微电位等方法鉴别。
（二）神经心理发育的评定
WD患者智力有部分损伤。智力测试有利于了解患者的病情全貌、制订合理的康复计划和提出恰当的建议，并对训练进展和预后情况有较大的参考价值。智力水平的诊断量表常用盖赛尔发展量表（Gesell Development Scale）、贝利婴幼儿发育量表（BSID）、斯坦福-比奈智力量表（SBIS/BIS）、韦克斯勒儿童智力量表（WISC）、韦克斯勒学前和学龄初期智力量表（WPPSI）等。
（三）运动障碍的评定
运动障碍的评定可以根据国际功能、残疾和健康分类（ICF）从身体结构与功能、活动和参与三方面进行评定。
1.身体结构与功能方面的评定
（1）肌张力测定：通过触诊感觉肌肉硬度可以初步了解肌张力情况。WD患者因肌张力增高，四肢肌肉硬度和坚实度增强。患者姿势也可反映肌张力的情况，WD出现神经症状的患者常见四肢僵硬伸直、立位呈足尖步态并伴有震颤。被动地活动小儿关节并进行快速牵拉，根据感觉到的阻力大小和出现阻力的位置来判断肌张力是常见的肌张力测量法。现常常采用改良Ashworth痉挛量表（MAS）来量化肌张力。
（2）肌力测定：可以进行动态和静态肌力的检测，动态肌力即在儿童进行有目的的运动时给予阻力，检查正在进行运动中的动态肌力。静态肌力即检查儿童能否对抗检查者的力量将关节固定在某固定位置上。分级系统一般采用徒手肌力检查（MMT），该测试常在年龄较大、能听懂命令且能主动配合的儿童中使用。对肢体僵硬、精神症状不能配合的WD患者，可以通过观察运动能力、运动姿势的肌力情况作出大概判断。
（3）关节活动度评定是在被动运动下对关节活动范围的测定。测量可采用目测，准确的测量多使用量角器。Modified Tardieu Scale量表测量动态角度（R1）及静态角度（R2），可以判定测量关节活动范围受限是肌张力的问题还是软组织挛缩的问题。
（4）反射发育评定：反射的发育反映了神经系统的成熟度，包括原始反射、姿势反应或保护性反应、肌腱反射、病理征的测试等。
（5）感觉评定：包括对触觉、本体感觉、前庭平衡感觉的评定。
2.活动功能评定
（1）功能位发育与保持水平的评价：通过分析各体位的发育情况和保持固定体位下的姿势，有利于找出功能不足的原因，常见的体位有仰卧位、俯卧位、坐位、四点支撑位、膝立位、单膝立位、扶立位、独立位等。
（2）位置转移能力的评价：主要看儿童在卧位、坐位、站位之间的体位转移能力。
（3）移动能力的评价：如是否能进行跑转身、爬行、走路、跑步、跳起、单脚跳、单脚站等活动。
部分发育量表的测试项目包含了以上三点。临床上公认的，信度、效度良好的标准化评定量表有贝利婴幼儿发育量表、盖赛尔发育诊断量表、Peabody运动发育评定量表等发育类量表。对年龄较大超出量表测试范围的儿童，如PD后期控制差的儿童不适合发育量表测试，须分别对以上三个方面进行评价。
（4）步态分析：行走是重要的日常生活活动能力之一，评估患者是否存在异常步态以及步态异常的性质、程度、原因，是治疗方案制订的根本（如重点加强哪块肌肉的肌力、需要对哪块肌肉进行牵拉、是否需要进行肉毒毒素注射、是否需要穿戴矫形鞋等）。
（5）精细运动能力评价：部分遗传代谢病患者因为感知觉、认知、视听觉等方面的缺陷和肌张力、肌力的问题，精细运动能力往往会受影响，因此评价中需要对个体的抓握动作发育、双手协调动作发育、生活自理动作发育、绘画动作发育手的知觉功能发育、视觉功能发育、手眼协调能力发育进行评定。常用的标准化测试量表有Peabody量表中的精细运动测试量表和脑瘫患者精细运动功能测试量表（FMFM）等。
（6）共济运动评定：观察儿童持物、玩耍、行走时有无共济失调表现。此外，还可以进行指鼻试验、拇指试验、跟膝试验进行测试，观察有无震颤和动作是否准确，适用于能听懂命令且能主动配合的较大儿童。生后几个月的小婴儿无法查共济运动，对较大婴儿可通过观察伸手拿玩具或摆弄玩具时有无异常震颤进行检测，也可采用拇指试验进行检测。
3.参与情况的评定
与具体的情境相关，主要评定家庭环境、学校环境、社区环境、人为环境等。判断这些场所的设施是否对患者造成活动障碍，评定父母的态度、照顾者的知识和技巧、是否有平等机会参与到社会生活中去。
【语言评定】(https://www.daowen.com)
遗传代谢症的患者由于中枢神经系统的损伤往往伴有语言能力的损伤，WD脑型患者常有构音障碍、流涎、吞咽困难，言语障碍常继发阅读和书写困难，需要进行精确的语言能力评定。语言能力评定包括构音障碍检查、失语评定和语言发育迟缓评定。常用的量表有Denver发育筛查测验（DDST）、Gesell发育量表、Wechsler学前及初小儿童智能量表（WPPSI）、儿童汉语语音识别词表、中国康复研究中心构音障碍评定法（包括构音器官功能评定和构音评定）、中国康复研究中心汉语标准失语症检查量表（CRRCAE法）、汉语版S-S语言发育迟缓检查法等。
【康复治疗】
（一）临床处理原则
WD患者在药物治疗的同时，应根据患者个体化差异，给予人性化、系统化、指导性康复训练，对改善患者运动能力、提高生活质量、减少意外损伤，具有重要意义。
（二）康复治疗指征
出现锥体外系运动障碍为主的神经损伤，如共济失调、肢体震颤、肌张力增高、构音障碍等症状应启动康复干预。
（三）康复治疗原则与方法
1.康复治疗原则
（1）伴发畸形的早期监测与及早矫治原则。
（2）家庭为中心的早期干预原则。
（3）遵循发育学和动态系统理论原则。
（4）主动学习与寓教于乐原则。
（5）医教结合综合康复原则。
（6）系统监测和随访原则。
2.康复治疗方法
康复治疗的方法主要包括感觉统合训练、作业训练、言语训练、物理因子疗法等。
（四）急性期康复
治疗的原则为减少铜的摄入、增加铜的排出、改善症状。
1.饮食控制
每天食物中含铜量不应＞1 mg，不宜进食含铜量高的食物，如豆类、坚果类、薯类、菠菜、茄子、南瓜、蕈类、菌藻类、干菜类、果类、软体动物、贝类、螺类、虾蟹类、动物的肝和血、巧克力、可可等。勿用铜制的食具及用具。此外，高氨基酸、高蛋白饮食能促进尿铜排泄。
2.药物治疗
治疗药物包括驱铜药物、阻止铜吸收的药物和其他药物。
（1）驱铜药物。铜络合剂，如青霉胺、二巯丙磺钠、二巯丁二酸钠、二巯丁二酸。
（2）阻止铜吸收的药物。阻止肠道对外源性铜的吸收，如锌剂、四硫钼酸盐口服锌制剂可促进肠黏膜细胞分泌金属硫蛋白，与铜离子结合后减少肠铜吸收。
（3）其他药物。苯海索、左旋多巴、苯二氮䓬类药物等可用以改善相应神经系统症状。针对肝功能受损、高铜血症可给予白蛋白输入。
3.康复治疗
可根据需求，选择采用恢复期综合康复治疗措施。
（五）恢复期康复
1.感觉统合训练
针对WD患者出现的共济失调、肢体震颤、动作协调性差等症状，可采用平衡台、旋转浴盆、蹦床、秋千、平衡触觉板等进行训练。
2.作业治疗
针对WD患者精细动作差、书写困难、肢体震颤等，可采用串珠手工、缝纫、编织、绘画、写字等方法进行训练。
3.言语训练
针对WD患者出现的构音障碍，可进行口腔按摩、口肌训练、冰刺激、构音训练等。
4.物理因子疗法
部分WD患者可能出现肌张力增高，可采用蜡疗、水疗和低频电疗等。
（六）后遗症期康复
WD后遗症期康复治疗内容包括精细和粗大运动技巧，游戏技巧，自理技巧（进食、脱衣、修饰等），学习能力（绘画、书写、使用剪刀等），社区和学校参与能力，精神健康管理等。
【康复结局】
1.预后估计
预后与多种因素有关，早期诊断与正规、系统的治疗对获得良好的预后极为重要。一般情况下，症状前期或具有较轻临床表现的WD患者，经过正规、系统的驱铜治疗和辅助治疗，绝大多数患者病情可缓解，而对于发现较晚者，预后较差。另外，不同临床类型的WD患者、有合并症者预后也较差。
2.康复过程
WD的康复治疗与临床治疗同步，贯穿全程。前期以药物治疗及饮食控制为主，辅以必要的康复措施；后期药物维持治疗阶段，康复治疗在预防并发症、改善身体活动等方面发挥更为重要的作用。
3.患者康复结局
WD不经治疗可出现严重的肝脏或神经系统损害，病死率比一般人群高5.0%～6.1%。如果能够早期诊断，进行长期规范的限铜、抗铜治疗，无症状WD患者（含先证者亲属筛查确诊）生存率与一般人群相似，有临床症状的WD患者可延缓甚至避免并发症的发生，促进肝功能和神经系统症状改善，大部分WD患者可正常地生活和工作。然而，不遵医嘱、随意服药或自行中止治疗的患者，会出现疾病进展，并可能在短期内发生终末期肝病或严重的神经系统并发症，甚至导致死亡。
【健康教育】
WD治疗原则是尽早治疗、个体化治疗和终身治疗。WD是可用药物治疗的遗传代谢性疾病，其长期预后取决于治疗的早晚。治疗越早，损害越轻，预后越好。WD一经确诊，应尽快开始药物治疗。WD患者对药物反应的个体差异大，目前还没有适合所有WD患者的治疗药物，抗铜治疗不能纠正WD患者的基因缺陷，即使治疗效果良好，也不能终止治疗，停药会导致病情反复、恶化，甚至肝衰竭。WD患者治疗过程中可能出现各种问题，治疗过程中必须定期监测WD患者的疗效、不良反应和依从性。
（王银龙）