慢性下肢静脉病变的治疗
（一）慢性下肢静脉病变的治疗目的及原则
慢性下肢静脉病变的治疗目的，是预防并发症的发生和延缓疾病的进展。包括预防深静脉血栓形成、早期肺动脉栓塞和晚期的深静脉血栓后遗症；预防下肢静脉淤血性溃疡的发生以及预防截肢；改善慢性下肢静脉病变患者的症状、促进淤血性溃疡的愈合。慢性下肢静脉病变的治疗原则应基于患者的 CEAP分级：针对有症状但无明显静脉体征的患者（C0～C1级），可采取生活方式改变，结合加压和药物治疗，早期处理，及时消除症状；针对已出现明显症状和体征的患者（C2～C6级），应根据病因、解剖定位、病理生理分级，通过手术联合加压或药物治疗等综合手段，将患者的CEAP分级降低，长期采用加压和药物治疗，巩固术后疗效，延缓疾病进程。
（二）糖尿病合并慢性下肢静脉病变患者的教育
虽然目前没有证据证明教育干预可以预防糖尿病合并慢性下肢静脉病变患者发生淤血性溃疡，但是有研究显示腿部抬高可以改善皮肤微循环，减少腿部容积和静脉压力，有助于预防淤血性溃疡的复发；控制体重可以改善慢性静脉功能不全的表现，包括水肿和溃疡。合理的锻炼能够增加小腿肌肉泵功能和小腿肌肉力量，改善慢性静脉功能不全的症状。因此，对于糖尿病合并慢性下肢静脉病变患者，仍推荐进行患者和家庭教育，嘱患者合理锻炼，休息时抬腿，控制体重，精心足部皮肤护理、合适的鞋袜穿戴可以预防足部皮肤磨损并提高患者的自信心，有助于改善慢性下肢静脉病变的症状，防止淤血性溃疡的复发。
（三）糖尿病合并慢性下肢静脉病变的治疗
包括加压疗法、药物治疗以及硬化剂疗法和外科手术等侵入性治疗。
1.加压治疗
由于其易掌握、无创以及在管理静脉高压等方面的有效性，加压治疗目前仍被认为是慢性下肢静脉病变治疗的基石。临床上常用的加压治疗方法包括弹力袜、非弹力和弹力绷带以及间歇性气压装置。加压治疗可改善患者的临床症状及生活质量，可显著提高淤血性溃疡的愈合率以及降低愈合溃疡的复发率。但由于弹力袜穿脱困难、可能由于皮肤温暖及静脉湿疹等原因导致皮肤瘙痒难忍，导致患者依从性欠佳，尤其是老年患者，从而影响治疗效果，且目前难以解决这种依从性差的问题。鉴于患者的病情轻重不一，因此临床上推荐给予的压力不一，具体见表5-5 。
表5-5 在慢性下肢静脉病变患者的加压治疗中，基于临床表现对应的压力水平
注：1 mmHg=0.133 kPa；C2～C6 指慢性下肢静脉病变的 CEAP 分级中的临床分级
此外，加压治疗还可以防止深静脉血栓的形成及降低晚期深静脉血栓后遗症的患病率。一项系统评价显示：单用加压治疗即可取得较好疗效，在其他药物治疗的基础上加用加压治疗疗效更好。另一项系统评价显示：治疗组用弹力袜能降低晚期深静脉血栓后遗症的患病率，但对严重晚期深静脉血栓后遗症的患病率没有影响。加压治疗的禁忌证是下肢皮肤受损与存在严重下肢动脉疾病。
2.药物治疗
目前，常用于治疗慢性下肢静脉病变的药物根据来源可分为天然药物和合成药物两大类。天然药物如七叶树籽萃取物（七叶皂苷类）、黄酮类（芦丁、地奥司明、橙皮苷及微粒纯化黄酮类）等，合成药物包括萘醌腙（naftazone）和羟苯磺酸钙（calcium dobesilate）等。根据作用机制又分为静脉活性药物与非静脉活性药物，静脉活性药物的主要作用机制是降低毛细血管通透性、减少炎症介质的释放或改善静脉张力，包括黄酮类、七叶皂苷类和香豆素类。主要用于解除患者的下肢沉重、酸胀不适、疼痛和水肿等临床表现，从而减轻患者临床症状，显著改善患者的生活质量；非静脉活性药物，如己酮可可碱通过减少白细胞激活、乙酰水杨酸通过抑制血小板功能等机制，从而具有抗感染作用。
黄酮类：主要包括芦丁、地奥司明、橙皮苷及微粒纯化黄酮类药物等。羟乙基芦丁能够减轻下肢水肿疼痛、沉重感和抽筋症状，且无明显不良反应。在常规治疗基础上，加用橙皮苷及微粒纯化黄酮类药物，能够显著减轻小腿疼痛、沉重感、肿胀感、烧灼感、抽筋现象和功能障碍等症状；显著降低患者的足踝围、减轻小腿皮肤红肿、改善皮肤病变以及提高患者生活质量，且药物耐受性良好；在淤血性溃疡治疗方面，能够促进静脉溃疡的愈合并缩短溃疡愈合时间，发挥作用的最佳时间是8周，疗效最佳的患者是溃疡直径在5～10 cm、病程在6～12个月。这些研究的异质性小，证据质量高。但目前国内广泛应用的为非微粒化地奥司明，临床常规用法为450 mg，2次/d，最大剂量可用至900 mg，2次/d。
七叶皂苷类：代表药物为迈之灵等，系统评价发现短期应用七叶皂苷类治疗慢性静脉功能不全安全有效，能够减轻下肢水肿、疼痛和瘙痒，但证据质量低。七叶树籽提取物的临床用法为300 mg（含50 mg的七叶皂苷）/次，2次/d。(https://www.daowen.com)
羟苯磺酸钙：早先的系统评价显示，羟苯磺酸钙能够显著改善夜间抽筋和不适的程度，亚组分析还发现，在病情严重的慢性下肢静脉病变组，羟苯磺酸钙减轻小腿疼痛、沉重感和踝部肿胀明显优于病情较轻的慢性下肢静脉病变患者。随后几个样本量较大的随机对照研究再次证实该药的治疗效果，但Martínez-Zapata等的研究显示经过羟苯磺酸钙治疗3个月，慢性下肢静脉病变患者在下肢水肿、症状以及生活质量方面并没有明显改善。这些研究提示羟苯磺酸钙可能对慢性下肢静脉病变具有有益的作用，但还需要进一步的研究来明确这种治疗效果。羟苯磺酸钙的用法为500 mg/次，2次/d，疗程3个月。
己酮可可碱：可显著提高静脉溃疡的愈合率、明显缩小溃疡面积，且药物的耐受性好，费用、效益表现良好。但不良反应发生率可高达72%，常见的不良反应是胃肠道功能紊乱。己酮可可碱的用法为 400 mg/次，3次/d，最大剂量可提高至800mg/次，3次/d。
舒洛地特：舒洛地特为葡糖醛酸基葡糖胺聚糖硫酸盐，由20%硫酸皮肤素和80%硫酸艾杜糖葡糖胺聚糖组成。能够有效地改善慢性静脉功能不全的症状与体征，耐受性较好，且该效果呈剂量依赖性；除显著改善患者主观症状和客观症状外，还改善患者的生活质量（包括功能性与心理方面）。系统评价显示：与单纯局部治疗（包括伤口护理和压迫治疗）相比，局部治疗联合舒洛地特能够显著提高溃疡愈合率。在深静脉血栓形成治疗方面，舒洛地特可防止膝上深静脉血栓蔓延、降低患肢静脉压、改善临床症状和体征，疗效与肝素钙相似，且患者对舒洛地特的依从性更好。安全性比传统抗栓药物（低分子肝素联合尿激酶）更好，无明显并发症发生，可避免出血风险和凝血监测。此外，在中高风险患者中舒洛地特的效果优于肝素钙，提示口服舒洛地特能够有效地减少深静脉血栓复发。以上研究结果显示，舒洛地特可用于慢性下肢静脉病变的全程疾病阶段，是预防慢性下肢静脉病变进展的良好选择。舒洛地特的常规用法为250LSU/次，2次/d。
他汀类药物：在标准伤口护理和加压治疗的基础上，加用辛伐他汀40mg/d，10周后辛伐他汀组的愈合率（90%）明显高于对照组（34%）。在溃疡直径≤5cm的患者中疗效更好，溃疡愈合时间明显缩短，生活质量评分明显改善。但该研究为单中心研究，且样本量较小，其研究结果值得在临床进一步验证。
前列腺素类似物：前列腺素类似物可以促进淤血性溃疡的愈合和改善慢性下肢静脉病变的症状，且无特殊的不良反应，但这些研究证据等级较低。
抗生素与消毒剂：目前尚无证据支持常规使用全身抗生素可促进小腿静脉溃疡的愈合。在外用抗菌药物中，与常规治疗相比，卡地姆碘（cadexomer iodine）有较好促进溃疡愈合的作用。
其他药物：在淤血性溃疡治疗中的其他药物主要是细胞因子，如重组人角质细胞生长因子-2（KGF-2），局部使用可使75%的创面愈合，尤其是对于创面面积≤15cm2、创面病程≤18个月的患者治疗效果更为明显，治疗时间越长创面愈合率越高，且耐受性好。在溃疡创面周围注射重组人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子200μg和400μg治疗13周后，创面愈合率分别为57%与61%，且随访6个月后未见溃疡复发，系统评价显示局部应用重组人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子有益于慢性小腿溃疡的愈合。这些细胞因子在淤血性溃疡治疗中的初步研究结果为慢性下肢静脉病变治疗提供了新的思路。
3.新型外用敷料与治疗手段
对于下肢静脉淤血性溃疡，目前临床所用的新型外用敷料与治疗手段包括自体富血小板凝胶、组织工程皮肤、溃疡局部的药物和敷料、调节蛋白酶的基质以及脂胶体-纳米低聚糖因子等。网状Meta分析显示，与普通敷料相比，有一些证据表明含银敷料可能增加小腿静脉溃疡的愈合，但证据级别较低。目前，比较有希望的外用新型敷料为脂胶体-纳米低聚糖因子。而应用组织工程皮肤（dermagraft）治疗淤血性溃疡的研究仅有2项，且结论相悖。Omar等研究显示，组织工程皮肤有助于改善静脉溃疡的愈合。而Harding等较大样本量的研究结果并未显示组织工程皮肤有助于改善静脉溃疡的愈合，且不良反应更多，包括伤口感染、蜂窝织炎和皮肤溃疡等。
4.硬化剂注射治疗
硬化剂治疗是指将液体或泡沫硬化剂注射进入曲张的静脉，使曲张静脉发生无菌性炎症，继而萎缩塌陷，从而消除静脉血流倒流的治疗方法。硬化疗法可作为主要治疗手段，或与外科手术联合使用，以矫正慢性静脉功能不全。目前，临床上使用的硬化剂包括：氯化钠高渗溶液（23.4%）、sclerodex（含高渗盐水与葡萄糖）及乙醇制剂、chromex（72%铬酸盐甘油）、nonchromated glycerin（非铬酸盐甘油）；泡沫硬化剂包括鱼肝油酸钠注射剂（scleromate）与十二烷基硫酸钠注射剂（sotradecol）。其适应证包括蜘蛛静脉（＜1mm）、静脉窦、直径1～4mm的曲张静脉、出血性静脉曲张以及小范围海绵状血管瘤（血管畸形）。静脉内泡沫硬化剂注射是治疗慢性下肢静脉病变的一种有效的手段。泡沫硬化剂治疗的主要适应证有：直径＜0.6cm的属支曲张静脉、小腿曲张静脉、大隐静脉高位结扎及抽剥术或腔内激光治疗术后局部复发的网状和蜘蛛状静脉曲张、静脉淤血性溃疡周围的静脉曲张、出于患者美容需求而不愿意手术的下肢浅静脉曲张等。大腿部粗大主干曲张静脉并有交通支反流、曲张静脉直径＞0.8cm者，可先行腔内激光治疗术后再硬化治疗。泡沫硬化剂治疗后1年，约16.3%的患者可能出现曲张静脉的再通与反流，5年随访发现总成功率为34%，总静脉回流复发率为29%。在治疗5年后，预计有37.7%的患者可能需要再次治疗。虽然效果劣于静脉内激光消融、静脉内射频消融以及高位结扎或剥脱手术，但静脉内泡沫硬化剂注射仍是一种最经济的治疗方法。鉴于静脉内泡沫硬化剂治疗操作简便、疗效较好、痛苦小、多不用住院、治疗费用低等优势而被临床广泛应用。静脉内泡沫硬化剂治疗的并发症包括：过敏性/过敏性反应（非常罕见），深静脉血栓（1%～3%），卒中（0.01%），浅静脉血栓性静脉炎（4.4%），组织坏死（发生率报道不一），水肿（0.5%）和神经损伤（0.2%）；美容并发症包括毛细血管扩张（15%～24%）和色素沉着（10%～30%）。皮肤色素沉着常不需要特殊处理，70%的色素沉着在半年消失，一年后99%的色素沉着自然消失。
5.外科手术治疗
手术治疗包括微创治疗及传统手术治疗。传统手术治疗包括大隐静脉高位结扎及剥脱术。微创治疗包括静脉腔内激光治疗、静脉腔内电凝治疗、静脉腔内射频治疗等，手术治疗的效果优于静脉内泡沫硬化剂治疗；手术治疗的适应证包括具有中重度慢性下肢静脉功能不全的临床表现，且深静脉通畅者。手术治疗并发症的发生率为3%～10%，伤口的感染率在1.5%～16%之间。对于深静脉不通畅，尤其是髂静脉闭塞的下肢静脉淤血性溃疡患者，采用下肢静脉腔内球囊扩张和支架置入术，亦可取得良好疗效。糖尿病合并慢性下肢静脉病变的治疗要求临床上进行多学科协作，即首先由糖尿病专科医师评估患者全身状况，尽可能地降低心血管并发症的发生；同时评估其慢性下肢静脉病变的严重程度，并积极进行保守治疗（加压治疗及药物治疗等）；保守治疗无效时，应积极创造外科手术治疗条件，与血管外科和介入治疗医师一起讨论手术方式，作出术中和术后发生心血管事件和糖尿病相关并发症的抢救预案，并在手术成功后给予随访及治疗方案调整。只有这样，才能最大限度地改善糖尿病合并慢性下肢静脉病变患者的症状，促进淤血性溃疡的愈合，降低其复发。慢性下肢静脉病变治疗的流程见图5-2 。
图5-2 糖尿病合并慢性下肢静脉病变的治疗流程图
（李 伟 杨 桦）