肥胖基因的前世今生
你知道吗？ 肥胖不是单基因决定的（即质量遗传性状），而是多基因决定的（即数量遗传性状）。 由此可以推断出，家族遗传性倾向是肥胖的特征之一。 肥胖父母生下肥胖子女的机会高达80%，而瘦子父母生下肥胖子女的机会只有10%。若父母一胖一瘦呢？让我们通过一个众所周知的案例来一探究竟。家喻户晓的已故香港女演员肥肥（沈殿霞）很胖，她的丈夫郑少秋较瘦，他们的独生女郑欣宜呢？她的体重曾达90千克。肥胖不仅影响了健康，也会给生活带来不小的困扰。 而每一个肥胖基因，都有可能为减肥药物提供新的分子靶点。 让我们一起了解肥胖基因背后的故事吧。
最早发现的肥胖基因——ob和db
19世纪中叶，非肥胖小鼠可以产下肥胖后代的现象已经引起了科学家的注意，而且他们还证明了这种肥胖小鼠是携带两个突变等位基因的纯合子（ob/ob），因此科学家以obesity（肥胖）的前两个字母命名该基因。不过直到19世纪末，ob基因才被精确地定位在染色体上。1997年，人类基因组中的第一个ob基因突变被发现。截至2015年1月，共已发现8个不同的ob基因突变，其携带者通常在婴儿期就可被诊断为食欲过旺的高度肥胖症。
19世纪60年代，科学家又发现了表型与ob/ob小鼠相同，但患有糖尿病的小鼠。不过该小鼠携带的双拷贝突变基因不同，因此，科学家用diabetes（糖尿病）一词中的两个字母命名该基因（db/db）。1995年，科学家确认db基因为编码瘦素受体的基因。携带db/db基因的隐性纯合子下丘脑虽有瘦素受体，但却无活性，不能感应瘦素传达的饱胀信号，从而引起遗传性肥胖。 目前，db/db基因隐性纯合子已被用作肥胖、糖尿病和异常脂质血症动物模型，广泛地应用在药物研发和科研领域。 有趣的是，这种肥胖小鼠可以通过游泳促进脂肪燃烧进而达到减肥效果。
最复杂的肥胖基因——FTO
关于这个基因名字的来源有两种说法。说法一认为，FTO基因的名称起源于“大块头肥仔”（fatso）一词的缩略，因为该基因是1999年从小鼠“融合脚趾”（fused toes）突变体中克隆出的一个长达数十万碱基对的片段。 说法二认为， FTO是fat mass and obesity-associated protein（脂质与肥胖相关蛋白）的缩写。与前两个肥胖基因不同，FTO最初在人体而不是动物中开展肥胖关联研究。另外，它也是目前机理最复杂的肥胖基因，科学家在FTO上不断有新发现。
科学家们发现，在欧洲人群中，携带单拷贝FTO基因的人平均增重1.2千克，携带双拷贝FTO基因的人平均增重达3千克，且肥胖风险提高1.67倍。因此，2007年，FTO基因首次被鉴定为欧洲人群的肥胖风险基因。 随着科学技术的发展，目前已有很多研究证明FTO基因中有10个单核苷酸多态性位点与肥胖风险有关。值得注意的是，一个名为rs9939609的单核苷酸多态性序列在全球人群中出现比例较高，其在西欧及中欧人群中所占比例高达45%，在西非约鲁巴原住民中的比例高达52%，即使在东亚地区的中国人及日本人的比例也有14%。(https://www.daowen.com)
需要说明的是，某人携带肥胖基因并不代表携带者一定会发胖，它们只是提高了肥胖易感性，因为肥胖的形成很大程度上也依赖环境因素的作用。 但是不难想象，对携带肥胖基因的人来说，控制体重的难度很大，这些人对减肥药物的期盼也最迫切。 但是，发现肥胖基因并不等于治愈肥胖，即使我们了解了某肥胖基因的作用机理，也不可能通过注射一针“基因药”让患者摆脱肥胖症。
目前，关于肥胖症，最现实的治疗方案为：针对缺陷型肥胖基因如ob或db，注射补充人造瘦素或瘦素受体即可缓解病情。 而对于患者体内其他各种高表达的肥胖基因，寻找靶向抑制剂并针对性地开发新型减肥药将会是科学家们下一步努力的方向。
（李 丽）
— 专家简介 —
李 丽
李丽，同济大学医学院副教授、美国人类遗传学学会会员。主要从事表观遗传学与生物信息学的研究。研究方向为心肌细胞定向分化的表观遗传调节机制。