目标导向液体治疗与ERAS
（一）EGDT的发展历程
目标导向液体治疗之所以能够实现“个体化”或优化的精准液体治疗，皆因其所采用的血流动力学优化是以积极的液体管理（无论是否应用正性肌力药）为基础治疗手段，通过某一设定的目标，维持一个或多个与流量相关的血流动力学指标达标，最终实现组织器官的氧供需平衡。
1985年和1988年，Schultz和Shoemake分别在Trauma 和Chest杂志上发表了类似的文章，研究基础是氧动力学监测，提出以超值理论为基础的优化治疗策略。即CI＞4.5 L／（min·m2）（超值50%）、DO2＞600 mL／（min·m2）、VO2＞170 mL／（min·m2）（超值30%）。按照这些超常目标实施优化治疗，使病死率从28%降低到了4%（P＜0.02）。1993年Boyd等进行了同样的研究，结果和Shoemake等的研究同样理想，并发症的发病率从1.35%降至0.68%，28天病死率从12%降至3%。目前我们大家所熟知的早期目标导向治疗（early goal-directed therapy，EGDT）公认为2001年由Rivers报道，其核心内容之一为患者的纳入标准和循环支持技术的标准化。其中，关于“早期”的定义是重症脓毒症或脓毒症休克发病6小时内；所确立的“目标”是：CVP≥8～12 mm Hg、MAP≥65 mm Hg、尿量≥0.5 mL／（kg·h）、中心静脉血氧饱和度ScvO2≥70%。见图7-1。
自目标导向治疗（goal-directed therapy，GDT）的概念首次提出以来，其定义和诊断标准就一直在不断地更新和完善，每次更新都会融入许多新的理论或观点，更新的过程同时也充满了争议。首先，GDT 的本质就是目标，而目标又可分为广义目标和狭义目标。狭义目标是众所周知的中心静脉压、平均动脉压等指标，广义目标则涵盖了更多氧动力学的监测项目；其次，GDT的实现主要依靠监测，在一些基本监测手段之外，临床医生还需要拓展一些其他的监测技术手段来保证最终结果的实现；GDT的第三个要素就是目的，换而言之，GDT必须重疗效。临床医生采取什么标准评价疗效，如何在相对效果和绝对效果中取得平衡、实现目的、完成评估，这些都是值得我们深入思考的问题。
Rivers的EGDT理论之所以引发如此热烈的关注，最重要的是其不仅取得了显著的短期疗效，而且也取得了良好的远期疗效，60天病死率从56.9%降至44.3%。1985～2014年，共49项关于GDT的研究，其中阳性结果的研究为47项，只有2项为阴性结果。EGDT的研究结果不仅在重症医学界受到热烈响应，同样也引起了麻醉学界的高度关注。EGDT不仅适用于脓毒性休克患者，也适用于围手术期高危患者。早期研究发现，非心脏手术患者行GDT可显著降低术后并发症发生率和病死率。
图7-1 Rivers的目标导向治疗流程
但认真分析上述研究，发现存在以下问题。首先，这些研究在质量上和设计上具有高度异质性；其次，不同的研究所采用的血流动力学优化策略存在很大差异，主要是血流动力学目标不同、监测设备不同、复苏目标不同，以及为达到这些靶向目标所采取的治疗措施不同。因此引发了对GDT的思考。
2013年以后，有关GDT 研究的阴性结果陆续开始发表。2017年，Winters分析了2010～2015年的10项研究，其结论是EGDT与标准治疗相比不能降低脓毒症休克患者的病死率，目前的国际指南所推荐的在脓毒症患者中采用GDT与一般治疗并无差异。在此期间，真正昭聋发聩的争议来自发表在新英格兰医学杂志的3项研究：ProCESS、ARISE和ProMISe。三项研究总的结论是：EGDT无法显著改善脓毒性休克患者的生存率，增加监测费用、静脉输液、血管活性药物和血液制品的应用。对此，更多的学者保持了冷静的科学态度，并进行了进一步的研究，其中具有影响力的研究来自Gupta、De Backer和Levy。他们认为，Rivers的EGDT与ProCESS、ARISE和ProMISe研究有所不同，特别是纳入研究患者病情的差异、所采用治疗的不同以及RCT研究的高选择性等，都可能造成研究结论的不一致。优化围手术期血流动力学状态、防止“氧债”发生、减少主要术后并发症和病死率是一般治疗和GDT共同遵循的原则。因此，断然否定GDT显然是不理性的，更不应该倒退到“随心所欲治疗的年代（Does this mean we should go back to the era of‘do whatever you want’？）”。
（二）EGDT的临床实践
有关GDT的争议，尚需认真思考、理性选择。在没有更加理想的个体化精准液体治疗策略可供选择的现状下，GDT仍然不失为一项优化液体治疗的技术。尽早诊断、明确目标、清晰流程、优化治疗，则是实施GDT必须遵循的四项原则。目前最应该思考的问题是如何把GDT做好？首先应该明确的是为什么要做、什么时候做和怎样做！其中的要点就是个体化的GDT，整合我们现有的液体治疗知识和ERAS理念，制订特异性的临床路径，重点关注流程、监测技术和围手术期的全程引导。强调诊断-监测-治疗三者的高度统一，在不断的修正中循环前行。更要重视适于开展GDT的各项要素。
1.正确的场合 目标导向治疗最早是在ICU 中应用于重症监护患者，后逐渐扩展到手术室和急诊科。研究提示，手术室内开展GDT虽然不会对患者造成伤害，但远期疗效尚需进一步观察、分析和总结，目前的证据尚不能证明GDT对手术患者一定是有益的。
2.正确的患者 目前证据显示，可能从GDT中获益的高危患者如下：体力活动减少的患者、既往有严重心肺疾病和肾功能不全的患者、严重多发创伤患者、超过三个器官或超过两个系统或需要打开两处体腔的患者、急性大出血的患者（血容量＜1.5 L／m2，血细胞压积＜20%）、休克患者（MAP＜60 mm Hg，CVP＜15 cm H2 O，尿量＜20 mL／h）、血流动力学不稳定的急性腹痛患者等。可能从GDT中获益的高风险手术如下：大型腹部手术、主要的妇科手术、大血管外科手术、大型脊柱外科手术、包括骨盆手术在内的骨科大手术、时间超过8小时的手术、失血量超过500 mL的大型手术等。
3.正确的目标 实施GDT通常选择三类指标（表7-2）。其一，容量动态反应性指标：包括矫正流量时间、每搏量、体积描记变异指数、每搏量变异度、收缩压变异度等。其二，流量指标：主要指氧供和心脏指数。其三，组织灌注类指标：主要指混合静脉血氧饱和度和氧摄取率。临床上不可能将所有的监测手段一次性强加给患者，而需要针对患者的不同情况选择监测技术手段。只有设定合理的导向目标，方可实现理想的目标导向治疗。
表7-2 导向目标、监测技术与临床疗效
(https://www.daowen.com)
（续表）
注：TED，经食管多普勒超声；PAC，肺动脉导管。
4.正确的监测 理想监测方法应具备的特点是安全、简便、无创或微创、精确、适用于围手术期全程。研究表明，未来的GDT监测技术可能包括脑氧测量、麻醉深度监测等内容。无创血流动力学监测设备将成为今后实施GDT的优先选择，超声心动图或许能成为GDT的主流监测技术。
5.正确的治疗 GDT最根本的治疗手段包括液体治疗，血管活性药和正性肌力药的选择与应用，以及输注红细胞。相关的研究始终在进行，但均存在争议。
（1）液体的选择：选用何种液体实施GDT，这是学界一直争论的话题。研究表明，相比0.9%生理盐水，术中使用平衡晶体液有助于降低术后并发症发生率和病死率；但术中单独应用晶体液有时并不能保证机体氧供与组织灌注，GDT中加入适量人工胶体液可促进吻合口愈合，降低吻合口瘘发生率，保证组织器官灌注。但亦有研究提示，GDT应用晶体液或胶体液对患者预后无显著影响。可能与近年来手术技术发展、麻醉技术成熟、围手术期管理日趋完善等使患者术后并发症发生率降低有关；其次，不同医院实施GDT的流程、目标、方法、结局不一，亦可能使研究得出不同结论；此外，各类研究中纳入的样本量不同，最终的结果会产生一定差异。目前尚缺乏统一的结论指导GDT液体选择，但多数指南推荐以平衡晶体液为主，可加入适量胶体液。
（2）血管活性药及正性肌力药的选择与应用：血管活性药及正性肌力药的选择与应用直接影响到患者的转归。常用的血管活性药物及主要药理学特性见图7-2。
图7-2 常用血管活性药及正性肌力药
麻黄碱曾经是临床一线的升压药物，直接激动β受体而具有正性肌力作用，间接兴奋交感末梢，释放去甲肾上腺素，作用于α受体而收缩血管。该药起效缓慢、作用持久。反复用药可快速耐受。兴奋大脑皮质及皮质下中枢而减浅麻醉。可通过胎盘、作用于β受体增加心肌氧耗、降低胎儿p H，同时影响孕妇及胎儿。目前临床上已越来越少的选用。
多巴胺作为一线血管收缩药治疗休克曾长期应用于临床，但研究表明，与多巴胺相关的不良事件发生率高于去甲肾上腺素。
多项指南推荐，成人感染性休克和心源性休克治疗首选的血管收缩药为去甲肾上腺素，而非多巴胺。仅在部分高选择的患者，如心动过速风险低和绝对或相对心动过缓患者或可应用多巴胺替代去甲肾上腺素。去氧肾上腺素亦曾作为主要的血管收缩药应用于麻醉期间血流动力学管理。近期的一项研究发现，治疗术中低血压时，与去甲肾上腺素相比，间断给予去氧肾上腺素由于强烈的外周血管收缩作用，可导致后负荷增加、心功能受损、心排血量下降，心功能不良或心力衰竭患者尤其危险。持续输注去氧肾上腺素则可导致内脏氧耗增加、体内乳酸堆积、肝肾排泄功能下降。因此，建议麻醉管理中治疗低血压应首选去甲肾上腺素，而非去氧肾上腺素。晚近的研究表明，在急性心肌梗死心源性休克患者的血管加压治疗中，肾上腺素和去甲肾上腺素相比较在疗效方面无明显差异，但肾上腺素可导致心率加快、酸中毒和乳酸血症，难治性休克发病率明显增加。因此，建议去甲肾上腺素作为急性心肌梗死心源性休克患者首选的血管加压药。
（3）贫血与输血：术前贫血［血红蛋白（Hb）：男性＜13 g／dL，女性＜12 g／dL］患者的数量在持续增长，尤其是老年患者。欧洲的一项大型（39 309例患者）研究发现，31%男性和26%女性术前存在贫血。术前贫血常合并其他并存疾病，如肾功能衰竭、冠心病、心力衰竭、糖尿病、肝硬化等，被公认为是增加病死率的独立危险因素。事实上，贫血可降低DO2，增加心率，且可能导致低血压。在矫正包括输血在内的主要干扰因素后，仍然能够证明术前贫血可增加90天病死率2倍以上；同时，可增加术后ICU 驻留时间，浪费ICU资源（如血流动力学监测、机械通气、正性肌力药和血管收缩药等）。尤为重要的是，红细胞比容下降与院内病死率增加呈线性关系。术前4～8周查找贫血病因并予以治疗，可提高30天和90天生存率。
我国现行输血指南指出Hb＞100 g／L时不输血；Hb＜70 g／L时输血；70 g／L≤Hb≤100 g／L时，根据患者心肺代偿功能、有无代谢率增高和有无活动性出血等因素决定是否输注红细胞。若心脏病患者在术前存在贫血，则应将Hb提高至90 g／L以上较为安全。
贫血可增加患者病死率，输血也可能影响预后。贫血基础上的输血可能存在“二次打击”。然而，资料表明，输血不一定是有害的。Gavin J等于2015年发表在新英格医学杂志的研究提示，限制性输血策略不劣于开放性输血策略，对于接受心脏、癌症、矫形外科手术的患者，开放性输血可能更好地改善生存。既往，我们更多的是认同输注红细胞的负面影响，包括增加病死率，因此，一向认为限制性输血策略不劣于开放性输血策略，更习惯于应用限制性输血策略。诚然，输注红细胞确实存在潜在的危害，然而在某些情况下、某些特定的患者、特定的手术，不输血可能更加危险。实施GDT的目的是实现“个体化”诊疗，GDT过程中输血策略也应该遵循“个体化”原则，其中的关键是要仔细评估每位患者本身是否真的需要输血，需要考虑的因素包括年龄、合并症、血流动力学状态、临床状况等，包括其他临床靶向指标，如血乳酸、DO2、SvO2、局部氧饱和度等。