发作间歇期的抗癫痫药物应用

2026年08月05日

版权

二、发作间歇期的抗癫痫药物应用

1.抗癫痫药物的应用　必须遵循的原则：①有2次非激发性发作以上开始用药；②单药，小剂量开始，逐步达到有效浓度；③服药后不应随意更换或停药，换药应逐步进行；有良好控制并持续3～5年没有发作者方可考虑逐步撤减药物直至停药；④药物选择必须依发作类型或癫痫综合征而异，药物选择不当不仅不能控制癫痫，有时反能加剧发作，如卡马西平用于肌阵挛发作；⑤合并用药应当选用作用机制不同的药物；⑥不选用有相同不良反应的药物；⑦不选用同一类型的药物，如扑痫酮和苯巴比妥，丙戊酸钠与丙戊酸镁以及癫痫安等；⑧合并用药以二药联合为宜，除某些状态如换药外，不要同时使用三种以上药物。

2.癫痫的治疗流程　治疗流程如图13-6所示。

图13-6　癫痫的治疗流程

3.抗癫痫药物选择　目前国内常用的抗癫痫药物选择见表13-10及表13-11。国际抗癫痫联盟推荐的用药方案见表13-12。

表13-10　根据发作类型的选药原则

续　表

注：VPA：丙戊酸钠；LTG：托必脂（妥泰）；CBZ：卡马西平；OXC：奥卡西平；LEV：左乙拉西坦；CZP：氯硝西洋；PB：苯巴比妥；GBP：加巴喷丁；ZNS：唑咪胺；PH：苯妥英钠。

表13-11　根据癫痫综合征的选药原则

表13-12　国际抗癫痫联盟推荐的用药方案

推荐的用药方案如下。

（1）全身强直-阵挛性发作：按表13-11选择药物。具体根据患者对哪个药的不良反应为最轻而选用，一般首选丙戊酸钠。

1）丙戊酸钠（Valproate，VPA）：常用剂量为0.2～0.4g，每日3次，最大剂量为1.8～2.4g，分次口服。主要不良反应为食欲缺乏，少数出现肝功能损害，尤其是年龄较小者。有效血浓度为60～100μg/mL。

2）苯妥英钠（Phenytoin，PHT）：优点为安全，可以控制发作而不引起镇静或智力影响，缺点是该药的代谢遵循饱和代谢动力学，且治疗剂量与中毒剂量接近，存在较大的个体差异。常用剂量为0.3～0.4g/d，每日3次分服，口服吸收需要8～12h，有效血浓度为10μg/mL。与血清蛋白结合率高，与VPA竞争同一结合位点。部分患者在剂量偏高时使失神或大发作增多。主要不良反应为齿龈增生、毛发增生，偶有粒细胞减少。长期过大剂量可有中毒性小脑损害。

3）苯巴比妥（Phenobarbital，PB）：一般无上述全身反应，但有产生镇静和反应迟钝的缺点。扑米酮为扑米酮，在体内代谢为苯巴比妥，体内代谢产物为苯巴比妥与苯乙基二酰胺（phenylethylmalonamide，PEIA），最大的不良反应也为镇静，常常使患者因此而不能依从医嘱。若以小剂量（扑痫酮62.5mg，每次1/4片，每日1次）开始，逐渐增加剂量，可达到治疗目的而无镇静不良反应。苯巴比妥在儿童可能引起活动增多、过度兴奋或失神发作增频。该药另一缺陷是对认知功能尤其是儿童和青少年影响较明显。

4）卡马西平（Carbamazepine，CBZ）：常用剂量为0.1～0.2g，每日3次服用，最大剂量为1.2g/d，分次口服。主要不良反应为皮疹、粒细胞减少，罕有再生障碍性贫血。有效血浓度为4～12μg/mL。

（2）其他全面性发作：失神可选用乙琥胺或丙戊酸钠，但前者目前国内无药。苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平、扑痫酮等均可加重失神发作。

非典型失神和肌阵挛型发作较难控制，选用丙戊酸钠，也可应用氯硝西泮，但易于产生耐药性，氯硝西泮若与丙戊酸钠同用可能会触发失神发作持续状态，应当慎重。

（3）部分性发作：卡马西平、奥卡西平为治疗首选药物，苯妥英钠、扑痫酮、苯巴比妥也可能有效。丙戊酸钠的反应不一。复杂部分性发作一般难以控制，单药治疗常常无效而需合并用药，常用的组合有卡马西平、奥卡西平与丙戊酸钠，或者使用新一代抗癫痫药如拉莫三嗪、左乙拉西坦、托吡酯等。

这些药物在大剂量时都有神经毒性，在治疗范围血浓度常会出现眼球震颤，更高血浓度时可出现共济失调、眩晕、震颤、健忘、精神错乱、意识障碍等。

（4）婴儿痉挛症

1）常规抗癫痫药：多选用VPA，口服至50mg/kg，每日2次口服，10～14d后无效则增至100mg/kg，分2次口服，10～14d后如仍无效则代之以激素治疗。

2）泼尼松：每晨服30～40mg，4～6周后减至5mg，以后每2～4周减5mg，达隔日5mg，总疗程10～12个月。

可同时激素和氯硝西泮合用。

3）维生素B6：300mg，每日3次，部分患儿可获显效。

伴结节硬化病者非尔氨酯效果较好。

4.抗癫痫药物的血清浓度测定　抗癫痫药物的血清浓度测定有助于调整剂量和了解患者是否按要求服药。所有药物均与血清蛋白结合，但比例不同，起抗痫作用的是不与蛋白结合的这部分“游离”药物。常规测定的血药浓度为药物总浓度，是间接了解药物是否达到治疗范围的方法。但肝、肾功能差的患者可能与蛋白结合的这部分药物异常减少而“游离”药物浓度相对为高。在血浓度很低的情况下就能出现毒性反应。偶尔也可发生相反的情况，血浓度已经很高，患者却依然发作如旧，连药物的“生理性”不良反应也不出现。然而，所有的抗癫痫药物都有它的毒性、允许剂量和它一定的有效浓度及严重不良反应。

5.新型抗癫痫药　近十数年已有10余种新药上市，部分如托吡酯、拉莫三嗪、奥卡西平、加巴喷丁、左乙拉西坦等，已在国内用于临床，其余如唑尼沙胺等，已在国内完成临床试验并即将上市，不久即可应用于临床。

（1）非尔氨酯（Felbamate）：口服吸收好，经过肝脏代谢。抗癫痫谱广，对Lennox-Gastaut综合征的非典型失神、强直性发作、肌阵挛发作、失张力性发作等也有效，还能减少复杂部分性发作、继发性全身性强直-阵挛发作。动物实验显示毒性较低，远高于控制发作的剂量在动物中无致畸作用。但5%～10%的患者因不良反应而中止用药。合并治疗时与常用抗癫痫药明显地相互影响，开始增添非尔氨酯时应将原用苯妥英钠、卡马西平和丙戊酸钠的剂量减少1/3。由于其有骨髓抑制的严重不良反应而使受到限制。(https://www.daowen.com)

（2）加巴喷丁（Gabapentin）：结构与γ氨基丁酸（GABA）相近，但未发现它对经由GABA介导的抑制过程有何影响。与其他抗癫痫药物不同，在体内不代谢，以原型经肾脏排出体外，不与蛋白结合。与其他抗痫药无相互影响。半衰期短，必须1日服用三四次。以添加治疗复杂部分性发作或继发性全身性强直-阵挛性发作。但近年来多个国际性临床试验的结果发现其疗效一般，故已有用于治疗神经痛的趋势。

（3）拉莫三嗪（Lamotrigine）：为广谱抗癫痫药，口服吸收好，经肝脏代谢。对复杂部分性发作、原发或继发性全身强直-阵挛发作有效。单独应用时半衰期为24h，与苯妥英钠或卡马西平共同使用时半衰期为15h。丙戊酸钠能抑制其代谢，合用时半衰期延长至60h，故必须将拉莫三嗪剂量减少50%以维持原来的血浓度。

（4）氨己烯酸（Vigabatrin）：口服后很快吸收，它不与血浆蛋白结合，也无代谢产物。血浆半衰期为5～7h。对部分性发作的疗效较好。但因有引起视野缺失的不良反应而使其应用受到限制。

（5）托吡酯（Topiramate）：它能阻断钠离子通道，在GABAA受体上增强GABA活性，又可以抑制红藻氨酸/AMPA受体，并可部分抑制碳酸酐酶活性，是一种有效的抗癫痫新药。国人常用剂量从25mg/d开始，逐步增加，每2～4周增加一次，多数在200mg/d分次服用时有效，最大剂量可达400～800mg。主要不良反应为嗜睡、头昏，少数有找词困难、认知功能障碍与体重减轻。

（6）奥卡西平（Oxcarbazepine）：为卡马西平的10-酮基衍生物，口服吸收完全，生物利用度达96%，半衰期仅为1～2h，故达稳态快，无药物代谢自身诱导作用，并极少出现药动学相互作用，作用机制和临床特征同卡马西平。

（7）唑尼沙胺（Zonisamide，excegren）：作用于钠离子通道及T形钙通道，口服吸收好，生物利用度高，半衰期为27h，非线性药物动力学，临床上用于部分性发作、全身强直-阵挛性发作、失张力发作、不典型失神及肌阵挛性发作。

（8）替加宾（Tiagabine）：选择性抑制神经元及神经胶质细胞对GABA的重吸收，使突触间隙部位的GABA浓度增高。口服吸收快，生物利用度为95%，肝中代谢但不影响肝酶，蛋白结合率96%，半衰期为4～8h，可应用于复杂部分性发作及继发性GTC。但该药也因为有视野缺失的不良反应而使其应用受限。

（9）左乙拉西坦（Levetiracetam）：口服吸收快，进食不影响其生物利用度，为线性动力学，半衰期6～8h，蛋白结合率低，不被细胞色素P450代谢，66%以原形从肾脏排出，主要不良反应为嗜睡、乏力、头昏，另外还见行为异常、激动、焦虑、不安、抑郁、幻觉、健忘、共济失调等。

（10）普瑞巴林（Pregabalin）：是一种与抑制性神经递质γ-氨基丁酸的结构相类似物质，可与中枢神经系统中电压门控钙通道辅助性亚单位（α2-δ蛋白）结合，使钙离子在神经末梢处的内流减少，从而使一些神经递质（谷氨酸、去甲肾上腺素、5-羟色胺、多巴胺及P物质）的释放减少，通过这些活性和效应可起到抗惊厥、抗焦虑和止痛作用。

近年来随着循证医学的理念不断被接受，一些癫痫治疗的指南如AAN、NICE、ILAE等常被临床作者用以指导临床选药，中国抗癫痫协会（CAAE）综合上述指南也编制了《癫痫诊治指南》。但指南中缺乏我国人群的资料，为此虽然在证据等级上低于其他RCT资料与“指南”，但由于该共识集中了目前在临床一线专家的经验，因此有更确切的现实可操作性。

6.抗癫痫药物治疗专家共识　中华医学会神经病学分会脑电图与癫痫学组于2010年制定了《抗癫痫药物应用专家共识》。采用无记名问卷调查形式，收集我国三级医院中成人神经科专科医生有关抗癫痫药物的应用经验与评价。调查内容为特发性全面性癫痫与症状性部分性癫痫的药物治疗，以及特殊人群与伴有共患病患者的抗癫痫药物应用。药物评价标准采用九级分级制。药物治疗策略评价根据专家评分所得均数、标准差与95%可信区间，分为首选药物、一线、二线与三线药物。总体治疗策略中，特发性全面性癫痫与症状性部分性癫痫首选单药治疗（图13-7、图13-8）。丙戊酸钠是新诊断特发性全面性癫痫的一线药物且唯一的首选药物（表13-13）。症状性部分性癫痫的初始药物首选均为卡马西平与奥卡西平（表13-14）。在特发性全面性癫痫药物治疗中，丙戊酸钠是与其他药物联合治疗的首选药物（表13-15）。症状性部分性癫痫的药物治疗中，卡马西平（奥卡西平）+托吡酯、卡马西平（奥卡西平）+左乙拉西坦、卡马西平（奥卡西平）+丙戊酸钠、丙戊酸钠+拉莫三嗪等是常用配伍（表13-16）。拉莫三嗪为健康育龄期妇女特发性全面性癫痫与症状性部分性癫痫的首选用药（表13-17）；伴抑郁的癫痫患者，特发性全面性发作的首选用药为丙戊酸钠与拉莫三嗪，继发性部分性发作的首选用药为拉莫三嗪、奥卡西平与卡马西平；伴有乙肝的癫痫患者，无论肝功能是否正常，特发性全面性发作的首选用药为托吡酯与左乙拉西坦，肝功能正常的继发性部分性患者，首选用药为奥卡西平，肝功能指标异常时，首选用药为托吡酯与左乙拉西坦（表13-18）；急诊室中的癫痫患者（不确定类型）首选丙戊酸钠与左乙拉西坦。