五、治疗
（一）治疗原则
1．对存在危险因素，特别是并存多个危险因素的病例，须有较强的诊断意识，早期诊断，及时治疗。
2．根据临床分型和严重程度，制定合理的治疗方案，给予溶栓治疗、抗凝治疗和介入或外科治疗。
3．急性肺栓塞治疗目标是：①清除和溶解肺血管床内的血栓，改善肺血流动力学状态；②防止新血栓形成；③防止血栓进一步加大。
4．对长期抗凝治疗定期评价继续治疗带来的风险或获益。
5．慢性栓塞性肺动脉高压的治疗。
6．对患者临床治疗史、心肺功能评估、超声检查确定血栓部位及合理的抗血栓治疗等方面评价，进行运动康复治疗。
（二）治疗计划
1．急性肺栓塞的治疗
1）一般治疗：加强监护，对症处理。患者应保持安静，绝对卧床，保持大便通畅，监测生命征、中心静脉压、心电图、血气分析、建立静脉通路等；焦虑、惊恐患者应予安慰及适当使用镇静剂，胸痛严重者给予止痛，但休克时禁用；发热、咳嗽等给予相应处理。
2）血流动力学与呼吸支持：①低氧血症者予以吸氧，严重呼吸衰竭时可使用无创性或有创性机械通气治疗，但应避免气管切开，以免在抗凝或溶栓过程中局部大量出血；②纠正急性右心衰和心源性休克，主要以正性肌力药物（多巴酚丁胺、多巴胺）为主，以增加心排血量，降低肺血管阻力。对伴低血压者，可用去甲肾上腺素或间羟胺。补液需慎重，要注意过多液体负荷对右心室功能的影响，一般液体负荷量以500～750mL为宜。
3）溶栓治疗：急性肺栓塞溶栓的主要目的在于溶解血栓，开通血管，改善血流动力学与呼吸功能。溶栓时间窗为发病2周内，但溶栓时间越早，疗效越佳。部分研究提示：对两周以上的溶栓也有一定疗效。大多数PE患者，不须要使用全身溶栓治疗；对于血流动力学不稳定者，建议使用溶栓治疗；不建议使用经导管局部溶栓治疗；接受溶栓药物的PE患者，短期使用静脉滴注溶栓优于长时间静脉滴注。
溶栓药物包括：尿激酶（UK）、链激酶（SK）、重组组织型纤溶酶原激活物（rt-PA）。
目前较为公认的急性肺栓塞的溶栓方案是：①UK负荷量4400 U/kg，静脉注射10分钟，随后以2200 U/（kg·h）持续静脉滴注12小时；或2小时溶栓方案，20000 U/kg持续静脉滴注2小时。②SK负荷量25万U，静脉注射30分钟，随后10万U/h，持续静脉滴注24小时。SK具有抗原性，故用药前需肌内注射苯海拉明或地塞米松，以防止变态反应。③rt-PA 50～100mg持续静脉滴注2小时。
4）抗凝治疗：血栓栓塞疾病抗凝治疗在21世纪以前主要以普通肝素（UFH）为主，但UFH有很多局限性，LMWH因其生物利用度高、无须实验室监测、根据体重调整剂量、出血和血小板减少副作用少，在近年的新指南中，LMWH在静脉血栓防治中的地位尤为突出。静脉血栓的预防和治疗中抗凝药物如华法林的疗程及抗凝治疗时间长，某些患者甚至要终生抗凝。
抗凝药物的用法：
（1）肝素：普通肝素（UFH），首剂负荷剂量为2000～5000 U/h或按80 U/kg静脉注射，然后普通肝素以18 U/（kg·h）持续静脉滴注，在开始后24小时内每4～6小时测定aPTT，根据aPTT调整剂量，尽快使aPTT达到并维持在正常对照值的1.5～2.5倍，达稳定水平后每天上午测定1次。或者根据相应于肝素的0.3～0.7 U/mL抗Ⅹa因子水平（采用amidolytic分析）调整剂量，使aPTT达到和维持适当的延长。须要大剂量UFH而不能达到治疗范围aPTT的患者，推荐测定抗Ⅹa因子水平以指导治疗。
UFH也可皮下注射方式给药。一般先予静脉注射负荷剂量2000～5000 IU，然后按250 U/kg剂量每12小时皮下注射1次。调节注射剂量使注射后6～8小时的aPTT达到治疗水平。
低分子量肝素（LMWH）的推荐用法：根据体重给药（anti-Ⅹa U/kg或mg/kg，不同低分子量肝素的剂量不同），每日1～2次，皮下注射。低分子量肝素不良反应少，疗效好，适应证广。对于大多数病例，按体重给药是有效的，不需监测aPTT和调整剂量，但对过度肥胖者或妊娠妇女，宜监测血浆抗Ⅹa因子活性，并根据以下调整剂量。
各种低分子量肝素的具体用法：
达肝素钠（Dalteparin钠，法安明）：200 anti-Ⅹa U/kg皮下注射，1次/天。单次剂量不超过1.8万U。
依诺肝素钠（Enoxaparin钠，克赛）：1mg/kg皮下注射，1次/12小时，或1.5mg/kg皮下注射，1次/天，单次总量不超过180mg。
那屈肝素钙（Nadroparin钙，速避凝）：86 anti-Ⅹa U/kg皮下注射，1次/12小时，连用10天，或171 anti-Ⅹa U/kg皮下注射，1次/天。单次总量不超过17100 U。
亭扎肝素钠（Tinzaparin钠）：175 anti-Ⅹa U/kg皮下注射，1次/天。不同厂家制剂需参照其产品使用说明。
由于不须要监测和出血的发生率较低，低分子量肝素尚可用于在院外治疗PTE和DVT。
低分子量肝素与普通肝素的抗凝作用相仿，但低分子量肝素引起出血和肝素诱导的血小板减少症的发生率低。除无须常规监测aPTT外，在应用低分子量肝素的前5～7天内亦无须监测血小板数量。当疗程长于7天时，需开始每隔2～3天检查血小板计数。
低分子量肝素由肾脏清除，对于肾功能不全，特别是肌酐清除率低于30mL/min的病例须慎用。若应用，需减量并监测血浆抗Ⅹa因子活性。肾功能正常者LMWH优于UFH，严重肾功能衰竭者UFH优于LMWH。
（2）重组水蛭素和其他小分子血栓抑制剂：重组水蛭素较肝素抗凝作用更为有效。对合并有血小板减少的PTE和HIT的病例，可使用重组水蛭素和其他小分子血栓抑制剂抗凝。一般先予重组水蛭素抗凝，直到血小板数升至100×109/L时再予华法林治疗。
（3）华法林：在肝素和（或）低分子量肝素开始应用后的第1～3天内加用口服抗凝剂华法林，初始剂量为3.0～5.0mg/d。由于华法林须要数天方能发挥全部作用，因此，与肝素需至少重叠应用4～5天，当连续2天测定的国际标准化比率（INR）达到2.5（2.0～3.0）时，或PT延长至1.5～2.5倍时，即可停止使用肝素和（或）低分子量肝素，单独口服华法林治疗。应根据INR或PT调节华法林的剂量。在达到治疗水平前，应每日测定INR，其后2周每周监测2～3次，以后根据INR的稳定情况每周监测1次或更少。若行长期治疗，约每4周测定INR并调整华法林剂量1次。调整华法林剂量使INR维持于2.5（2.0～3.0），不推荐高强度华法林抗凝（INR 3.1～4.0），不推荐INR＜2.0～3.0的低强度华法林治疗（INR 1.5～1.9）。华法林的主要并发症是出血，INR高于3.0一般无助于提高疗效，但出血的机会增加。华法林所致出血可以用维生素K拮抗。华法林有可能引起血管性紫癜，导致皮肤坏死，多发生于治疗的前几周。
抗凝治疗的主要并发症：
（1）抗凝治疗的出血并发症。维生素K拮抗剂（VKA）导致出血的主要决定因素包括抗凝强度、患者基础状况和治疗时程。目前有确实的证据表明，INR为2.5（2.0～3.0）时，出血风险低于INR＞3.0。(https://www.daowen.com)
最近的研究证明，急性静脉血栓栓塞性疾病（VTE）患者中，与静脉普通肝素（UFH）相关的出血风险＜3%，而且出血发生率随着肝素剂量和患者年龄（＞70岁）的增长而增加。急性VTE治疗中LMWH导致的严重出血要比UFH低。UFH和LMWH在缺血性冠状动脉综合征治疗中不伴有严重出血的增加，但治疗缺血性脑卒中时严重出血并发症增加。有关新一代抗栓制剂出血的情况还需临床进一步观察。总之，抗凝药物常常会导致出血并发症，在决定抗凝治疗时，不能只考虑出血的风险，即必须要权衡减少血栓栓塞与出血风险增加的利弊。
（2）肝素诱导的血小板减少症（HIT）：HIT是近年来逐渐被认识的疾病，回顾性研究和前瞻性研究结果证实：临床中超过90%的HIT患者肝素治疗中血小板数量降低超过50%；而血小板计数减少略低于该程度的患者，静脉注射UFH出现血栓并发症或其他表现如肝素诱导皮肤损伤、急性全身性反应，几乎全部都可以确诊为HIT。HIT的诊断还可能受短暂性血小板数量下降和其他原因血小板减少症的影响。肝素治疗患者中HIT发生率差异非常大，受肝素制备（来源于牛和猪的UFH＞LMWH）和治疗人群（外科手术后＞内科治疗＞妊娠患者）的影响。HIT的治疗较为棘手，一旦出现应该立即停药，并使用直接凝血酶抑制剂水蛭素。应该预防其发生，对高危人群应加强血小板计数的监测。
5）外科取栓和介入治疗。
肺动脉血栓摘除术：早在1961年Cooley在体外循环下行肺动脉血栓摘除术就获得了成功，但肺血栓切除死亡率很高，仅限于溶栓或血管升压素积极治疗休克仍持续的患者。适用于经积极地保守治疗无效的紧急情况，要求医疗单位有施行手术的条件和经验。患者应符合以下标准：①大面积PTE，肺动脉主干或主要分支次全堵塞，不合并固定性肺动脉高压者（尽可能通过血管造影确诊）；②有溶栓禁忌证者；③经溶栓和其他积极的内科治疗无效者。
经静脉导管碎解和抽吸血栓：用导管碎解和抽吸肺动脉内巨大血栓或行球囊血管成形，同时还可进行局部小剂量溶栓。适应证有肺动脉主干或主要分支大面积PTE并存在以下情况者：某些有溶栓和抗凝治疗禁忌不能接受溶栓治疗病情严重的患者、经溶栓或积极的内科治疗无效、缺乏手术条件，或病情严重没有充分时间进行静脉溶栓治疗的患者。
静脉滤器：目前，尚无证据表明下腔静脉滤器置入术可提高生存率或降低肺栓塞复发率，改用低分子量肝素治疗同样有效。但它可用于：急性静脉血栓，有抗凝和溶栓治疗禁忌证者；急性静脉血栓，抗凝和溶栓治疗后，仍反复发作的高危患者；大面积肺栓塞幸存者；伴有肺动脉高压的慢性反复性PTE；肺动脉高压者行肺动脉内膜血栓切除术后。应严格掌握IVC的适应证和禁忌证，安置滤器后应长期口服华法林，维持INR在2.0～3.0，同时随访并发症和远期疗效。安置滤器后可能出现下肢静脉淤滞、阻塞及滤器移行、脱落和静脉穿孔等并发症。
下腔静脉阻断术适用于抗凝治疗有致命性出血危险及反复栓塞者，可结扎或置以特制的夹子或滤过器等方法。
6）运动康复治疗：DVT-PTE患者应早期运动，开始前对患者临床治疗史、心肺功能评估、超声检查确定血栓部位及合理的抗血栓治疗等方面进行评价。运动康复作为一种防治手段尚须要进一步临床研究和探讨。
2．慢性栓塞性肺动脉高压的治疗
小部分急性肺栓塞和慢性反复肺栓塞者可发展成慢性肺动脉高压。常用治疗药物有抗凝药华法林、抗血小板聚集药、血管扩张药和抗心力衰竭药。注意阿司匹林不适合单独用于任何静脉血栓栓塞的预防，静脉血栓栓塞预防不再推荐的抗凝药物还包括：调整剂量的UFH、达那肝素、重组水蛭素、低分子右旋糖酐等。慢性栓塞性肺动脉高压的治疗必要时也可考虑肺动脉血栓内膜和静脉滤器置入。
（1）口服华法林可以防止肺动脉血栓再形成和抑制肺动脉高压进一步发展。使用方法为：3.0～5.0mg/d，根据INR调整剂量，保持INR为2.0～3.0。
（2）使用血管扩张剂降低肺动脉压力，治疗心力衰竭。
（3）介入治疗球囊扩张肺动脉成形术。已有报道，但经验尚少。
（4）存在反复下肢深静脉血栓脱落者，可放置下腔静脉滤器。严重的慢性栓塞性肺动脉高压病例，若阻塞部位处于手术可及的肺动脉近端，可考虑行肺动脉血栓内膜剥脱术。
（5）严重的慢性栓塞性肺动脉高压病例，若阻塞部位处于手术可及的肺动脉近端，可考虑行肺动脉血栓内膜剥脱术。
手术适应证：①HYHA心功能Ⅱ或Ⅳ级者；②肺血管阻力＞30kPa/（L·s）；③肺动脉造影显示，病变起始于肺叶动脉起始处或近端；在支气管肺段也可以手术，但有肺血管阻塞解除不全的可能。
术后处理：肺动脉血栓内膜剥脱术后主要生理变化是右心室后负荷减低和肺血重分布。
手术危险因素：肺动脉血栓内膜剥脱术后主要死亡原因是肺再灌注损伤和肺动脉压力持续不降。
远期疗效：肺动脉血栓内膜剥脱术通过减低右心后负荷，增加心排量，改善通气血流比例失调等方面改善患者的症状。
（三）治疗方案的选择
1．溶栓治疗的适应证
主要使用于大面积PTE病例；对次大面积PTE，但超声心动图显示右室运动功能减退或临床上出现右心功能不全表现者可以进行溶栓。溶栓治疗不适用于多数静脉血栓栓塞和PTE患者，但国内存在对溶栓治疗的适应证过宽的现象。
溶栓治疗的禁忌证：为防止出血，用药前应全面评估有无溶栓禁忌证。①绝对禁忌证包括活动性内出血及近期自发性颅内出血；②相对禁忌证包括2周内的大手术、分娩、器官活检或不能以压迫止血部位的血管穿刺，2个月内的缺血性脑卒中，10天内的胃肠道出血，15天内的严重创伤，1个月内的神经外科或眼科手术，难以控制的中毒原发性高血压（收缩压＞180mmHg，舒张压＞110mmHg），近期曾行心肺复苏，血小板计数＜100×109/L，妊娠，细菌性心内膜炎，严重肝肾功能不全，糖尿病出血性视网膜病变，出血性疾病等。对有相对禁忌证的患者要考虑何种疾病是危及患者生命的主要因素及溶栓以后对患者的这些相对禁忌证会产生多大的影响，而且必须把握好溶栓的剂量和时机。对于大面积PTE，因其对生命的威胁极大，上述绝对禁忌证亦应视为相对禁忌证。溶栓在确诊前提下进行，溶栓完成后紧随肝素治疗。
2．抗凝治疗
用于：①临床高度疑诊的病例在诊断性检查同时进行的抗凝治疗；或者当地当时不具备检查条件或因为病情不允许进行确诊检查，不能诊断PE，在尽可能排除其他的可能诊断，并没有溶栓或抗凝禁忌证、没有显著出血风险，可考虑试验性的抗凝治疗；②非大面积PTE且没有血压下降者的单纯抗凝治疗；③溶栓治疗后的序贯抗凝治疗；④预防性抗凝治疗，用于有肺栓塞高危因素并接受外科手术者、有严重心肺内科疾病者及多数重症监护病房等有危险因素的患者。注意是否存在抗凝的禁忌证，包括活动性出血、凝血功能障碍、血小板减少、未予控制的严重高血压等。对于确诊的PTE病例，大部分禁忌证为相对禁忌证。
（1）溶栓后序贯抗凝：肺栓塞UK或SK溶栓同时不用抗凝治疗，rt-PA溶栓同时可用抗凝治疗。不论应用何种溶栓药物，溶栓后常规应用抗凝治疗，多采用普通肝素和低分子量肝素。溶栓后应每2～4小时测定一次凝血酶原时间（PT）后活化部分凝血激酶时间（aPTT），当其水平小于正常对照基础值的2.0倍时开始应用抗凝治疗。
（2）肺栓塞的单纯抗凝治疗：在没有抗凝禁忌证的情况下对于有溶栓禁忌证、失去溶栓机会或没有溶栓适应证的肺栓塞患者进行单纯抗凝治疗；非大面积肺栓塞且没有血压下降者；慢性栓塞性肺动脉高压者；肺动脉血栓内膜剥脱术后。临床高度怀疑PTE时但又没有条件和时机进行确诊检查时，可以进行单纯的抗凝治疗。
建议肝素或低分子量肝素须至少应用5天，直到临床情况平稳。对大面积PTE或髂股静脉血栓，肝素约须用至10天或更长。
低分子肝素应用2～3天后或普通肝素应用后aPTT稳定在正常对照的1.5～2.0倍后加用华法林，一般华法林的起始剂量为3mg，主要根据INR调整剂量，两者重叠使用至INR稳定在2.0～3.0时停用肝素。一般肝素应用7～10天，其中与华法林重叠使用3～7天，华法林至少应用3～6个月，部分患者可能需要终身服用，抗凝治疗疗程的长短主要取决于患者的危险因素是否可以改变和消除、首次发作还是复发、合并疾病等，如首次发作且危险因素可以改变的患者，疗程可以3个月；没有明确危险因素的首次发作患者，疗程至少6个月；危险因素不可改变者、合并肺心病者尤其是易栓症者等疗程须要延长，甚至终生抗凝。
妊娠的前3个月和最后6周禁用华法林，可用肝素或低分子量肝素治疗。产后和哺乳期妇女可以服用华法林。育龄妇女服用华法林者需注意避孕。
（3）抗凝治疗的长期治疗策略：抗凝治疗的持续时间因人而异，一般采用口服华法林，疗程为3～6个月。首发的可逆性PTE，危险因素短期可以消除，例如服雌激素或临时制动，疗程为3个月；对于栓子来源不明的首次特发性PTE病例需6～12个月；癌症患者PTE3～6个月（另外，也可考虑LMWH抗凝3～6个月）；抗磷脂抗体阳性或具有两个以上血栓形成倾向12个月甚至长期抗凝；PTE复发者长期抗凝；抗凝血酶缺乏、蛋白C或蛋白S缺陷、Ⅴ因子Leiden突变和凝血酶原20 210A基因突变、同型半胱氨酸血症等需6～12个月疗程。接受无限期抗凝患者，应定期评价继续治疗带来的风险/获益。脉高压5%，死亡5%。