宫内节育器避孕机制
第三章 宫内节育器避孕机制
宫内节育器（intrauterine device,IUD）的避孕机制尚未完全明确，大量研究认为IUD的避孕作用是多重因素综合作用的结果。
第一节 惰性宫内节育器避孕机制
惰性IUD是最早出现的IUD，由惰性原料如金属、硅胶、塑料或尼龙等制成。国内主要为不锈钢圆环及其改良品。由于此类IUD妊娠率较高，目前已基本淘汰。但可作为载体，加入活性物质成为活性IUD供临床应用。大量研究表明惰性IUD的作用机制主要是干扰孕卵着床部位的子宫内膜，对妇女身体健康和再生育无明显影响。其机制如下：
1．无菌性炎症反应
由于IUD的机械压迫，引起子宫内膜的基本病理变化是一种轻度的、慢性的、非细菌性的炎症反应。炎症细胞及吞噬细胞增多。增加的炎性细胞被覆于子宫内膜表面，形成屏障将囊胚与子宫内膜隔离，干扰着床，因此妊娠率与子宫内膜炎性细胞的数量有着明显的相关性，宫腔内炎性细胞数目越多，妊娠率越低。此外，巨噬细胞可以吞噬进入宫腔内的精子，影响受精。并且，产生的蛋白酶作用于着床前的胚泡，过早地溶解受精卵周围的透明带，使滋养细胞过早退化，影响胚胎发育。炎性细胞的崩解产物引起宫腔液的生化变化，如前列腺素、纤溶酶原、蛋白分解酶等含量增高，改变了子宫内环境，影响着床，当分解产物当达到适当浓度时，有毒害胚胎的作用，导致囊胚死亡。
通过对长期放置惰性IUD的子宫内膜的组织结构及超微结构研究发现其对子宫内膜的影响是局部机械性压迫,局部的炎性反应不明显,未见坏死及异型性改变，对子宫内膜发育时相未见明显影响。
2．局部前列腺素（PG）的作用
IUD得长期放置使子宫内膜发生轻度损伤及慢性炎症反应，刺激内膜产生和释放PG。同时巨噬细胞也可释放PG。PG使子宫收缩和输卵管蠕动异常增强，影响卵子及受精卵的输送，影响受精或使受精卵进入宫腔时的发育与子宫内膜发育不同步，干扰受精卵的着床；另外可增加雌激素作用，抑制子宫内膜的蜕膜反应，使子宫内膜很难达到孕卵着床的条件，最终导致着床不利。
3. 纤溶作用
放置IUD后受压的子宫内膜缺血、缺氧、激活纤溶酶，局部纤溶活性增强，使囊胚溶解吸收。
4．子宫局部免疫作用
放置IUD对子宫局部免疫功能有不同程度的影响。附着于IUD上的免疫细胞主要是巨噬细胞、B淋巴细胞和NK细胞。B淋巴细胞含有大量的免疫球蛋白，免疫球蛋白随置器时间的延长而增高，可对抗囊胚着床的免疫耐受，致使囊胚不能着床而崩解。此外，NK细胞产生的细胞介素对胚胎发育产生不利的影响。另外，单核巨噬细胞还能够产生TNF-α，后者是一种具有多种生物活性的重要细胞因子，它通过对女性生殖道局部免疫和内分泌激素的调节参与女性生殖过程的双向调节作用。TNF-α水平的变化影响到生殖道局部免疫内环境的稳定性。另外，TNF-α对精子有抑制作用，通过抑制精子顶体酶的活性和（或）改变精子膜的成分而影响受精过程。研究发现短期放置IUD的妇女宫颈粘液中TNF-α浓度显著升高，可能与宫腔内炎性细胞的聚集有关，表现为免疫增强，从而导致着床失败。长期放置IUD后通过女性生殖道中细胞因子之间相互作用、相互制约，调节子宫局部免疫状况，达到并维持免疫平衡。
5．循环障碍
IUD引起子宫内膜循环障碍，导致内膜中微血管的扩张，主要为充血与出血，表现为间质水肿，内皮细胞间间隙增宽，不少毛细血管有破裂，从而影响孕卵着床。
6．宫腔液的生化变化
IUD有可能延缓胞浆受体移至细胞核的速度，使大量雌激素受体仍停留在胞浆中。因此可能造成子宫内环境的变化，包括子宫内膜对雌、孕激素摄入的微量变化，子宫内膜雌、孕激素含量的变化等，从而阻碍了受精卵的着床而抗生育。另外， IUD与子宫内膜接触部位可因炎症而蛋白质渗出增加，但是在内膜其他部位的蛋白质合成受到抑制，可能影响子宫内膜的成熟而影响子宫内环境，因子宫内环境的变化而导致妊娠终止。
7．子宫内膜中碱性磷酸酶（AKP）活性的变化
AKP活性与雌激素关系密切，在内膜增殖与生长中对蛋白质的合成和糖原分解极为重要。在正常育龄期妇女子宫内膜中，AKP呈明显的周期性变化，增生期活性逐渐增强，至增生晚期达峰值，排卵后活性急速下降。而带器者子宫内膜腺上皮增殖期AKP活性较正常不带器妇女的稍低，高峰于早分泌期出现，导致子宫内膜腺上皮的生长与成熟延迟，落后于月经周期时相，致使内膜与卵巢周期不同步，影响孕卵着床。
8．内膜间质发育提前或滞后
大量研究表明，IUD作为异物放入宫腔内引起机械损伤，常导致周围间质细胞的前蜕膜样变，间质发育提前或节育器压迫处间质细胞呈压力性萎缩，表现分泌期内膜间质细胞不继续分化，间质细胞呈梭形，发育滞后，不利于孕卵着床。
9．对内分泌系统的可能影响
IUD可能通过内分泌系统干扰子宫内膜的正常发育，导致内膜与胚胎着床的不同步而致妊娠失败。
第二节 含铜宫内节育器避孕机制
含铜IUD（Cu-IUD）以惰性IUD为载体，加铜丝或铜套，置入宫腔后，发挥避孕效果，是目前最常用的一类。研究证明Cu-IUD的避孕作用机理复杂，其临床效果与铜面积(铜表面积越大,避孕效果越好)和Cu2+释放量密切相关。Cu2+的释放量第1年约为40μg/d，5年后仅为6.1μg/d。据此计算含100mg铜的IUD其有效作用时间最长为7年，而实际上Cu-IUD放置5年以上,受孕率仍很低,，说明其避孕效果决非单独取决于Cu，很可能IUD支架继续产生了避孕作用。而无支架的IUD放置5年后可能要影响避孕效果，应取出更换。
金属铜在宫腔液的接触面开始氧化，再与体液作用而形成氧化铜、碳酸铜等，这些氧化物能游离出Cu2+，使宫颈粘液、宫腔液和子宫内膜浓度增加而发挥其抗生育作用，同时能被宫腔内生物络合剂溶解，内层铜再氧化、再溶解。铜与子宫液中之蛋白结合，以后有部分被内膜细胞摄取，大部分随子宫液及月经流出体外，血清中的铜含量并不增高。其抗生育的效果主要取决于宫腔局部的浓度而不是在整体组织的浓度，含Cu-IUD在宫腔局部稳定释放Cu2+，使宫腔局部Cu2+维持在高浓度，与此同时，全身其他组织器官不受或很少受影响。Cu2+加剧了子宫内膜的组织损伤、炎症及循环障碍等程度，干扰宫腔内环境而发挥避孕作用。Cu-IUD是在惰性IUD作用的基础上增加了Cu2+的抗生育作用，因此除了惰性IUD的作用机制外，还有以下作用：
1. 内膜上皮细胞的变化
在Cu2+作用下，子宫内膜的细胞核中DNA合成受到抑制，导致增生期内膜细胞繁殖周期S期延缓；线粒体中DNA减少，线粒体肿胀、空泡变性，其中可见髓鞘样小体。这些变化均使细胞成熟受到抑制，合成减少，不利于孕卵着床。
2. 对精子的作用
研究报道Cu2+能增强对精子的毒性作用，影响精子获能，抑制精子活性；同时通过溶解宫颈粘液物质，显著改变宫颈粘液性状而间接妨碍精子的运行。
3. 对子宫内膜局部作用
Cu2+溶解子宫内膜粘液，抑制粘液的合成，使子宫内膜表面缺乏粘着性，从而影响孕卵着床。当子宫内膜中Cu2+含量增高时，一方面锌含量降低，可使粘蛋白分解，胚泡表面粘多糖改变，影响子宫内膜粘液对滋养细胞的保护作用。并使许多重要的含锌酶包括碳酸酐酶、AKP的活性受到抑制，因而使细胞代谢和子宫内膜分泌功能受到较严重的影响，从而起着抗着床的作用；另一方面，溶酶体酶如β-葡萄糖醛酸酶、N-乙酰葡萄糖醛酸酶等的活性显著增强，使细胞结构发生破坏。其它许多酶如α-淀粉酶活性受到抑制，而糖原合成酶或磷酸化酶的活性抑制较轻，致使糖原单体或聚合体在细胞内积储。由于排出功能的减弱，粘蛋白、脂肪等分泌物的积储而使部分覆盖上皮细胞与腺上皮细胞的体积增大，顶部隆起。子宫内膜中的芳香酰胺的活性受到抑制，减弱了子宫内膜对孕卵的反应状态。Cu2+的这些影响就使子宫内膜的损伤较惰性IUD引起的严重。
4．对子宫局部免疫功能的影响
长期放置（5～20年）IUD对子宫局部免疫微环境有不同程度的影响。已知CD4+淋巴细胞具有辅助、诱导其它免疫细胞的功能,可产生IL-2，促进T细胞增殖,从而引起免疫应答。CD+8淋巴细胞则抑制上述免疫细胞的功能。IL-2是由活化的辅助性T细胞产生的细胞因子,可诱导或促进多种细胞毒细胞的活性。SIgA广泛存在于人体体液中,是主要的体液免疫球蛋白。董白桦等以惰性和含铜宫内节育器共62例为研究组,以正常妇女27例为对照组,选用肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-2(IL-2)、分泌型IgA(SIgA)和T淋巴细胞分布作为指标，研究了长期放置IUD子宫局部免疫功能的变化。结果发现宫腔冲洗液TNF-α浓度在惰性IUD组、含铜IUD组与对照组之间均未见明显差异。含铜IUD组宫腔冲洗液IL-2浓度显著低于对照组(P<0.05),SIgA浓度亦显著低于对照组(P<0.05)。含铜IUD组子宫内膜组织抑制或杀伤T淋巴细胞(CD+8淋巴细胞)明显多于惰性IUD组和对照组;而辅助性T淋巴细胞(CD4+淋巴细胞)少于对照组,与惰性IUD组差异无显著性。
含铜IUD组出现免疫抑制现象的原因，可能与含铜IUD长期放置在宫腔内其表面发生某些化学反应有关。铜离子的某些特殊作用使宫腔液、子宫内环境发生了改变;含铜IUD本身影响子宫内膜细胞代谢,使SIgA合成和转运受到抑制;且长期放置含铜IUD后铜丝本身会发生腐蚀、断裂,钙质沉积,铜溶蚀量减少,子宫内局部细胞免疫功能和体液免疫功能均受到不同程度的抑制。
带铜IUD的带铜部位大多位于子宫前后壁内膜的正中，此处是孕卵着床最多的部位，Cu2+的浓度最高，炎症、组织损伤最重，子宫内膜的成熟转化受抑延迟最明显。铜离子促进离体的平滑肌收缩的频率，而且浓度越高，影响越显著。宫腔内铜离子还抑制内膜细胞中雌激素与其受体的结合。这些变化都能干扰孕卵的着床。
5. 固定式铜宫内节育器避孕机理
固定式铜宫内节育器(Fix-Copper-IUD，Fcu-IUD)所引起的子宫内膜的异物反应与其它类型IUD所引起的反应相似，且范围更加局限。Fcu-IUD呈线型，在一条细的类似手术缝线的尼龙线上穿6个长5mm，直径2mm的铜套，两端通过两个小的铜夹固定，整个节育器金属铜的面积约330m2，尼龙线的一端打一个线结，放置时将此结刺人子宫底肌层以达到将Fcu-IUD固定于子宫肌层的作用。
第三节 含药宫内节育器避孕机制
近年来，含药物的宫内节育器受到了更多的关注，如缓释左旋-18甲基炔诺酮、缓释吲哚美辛，提高避孕效果的同时，减少月经血量并能缓解痛经，宫内节育器的应用也从单纯地用于避孕，发展到现在尝试用于治疗多种妇科疾病。如置入含左旋-18甲基炔诺酮的IUD可用于治疗妇科疾病如子宫内膜异位症、痛经、月经过多等，置入IUD可预防宫腔手术后的粘连等。
1. 缓释激素的宫内节育器的作用机理
缓释激素的宫内节育器一般用硅橡胶制成“T”型宫内节育器，内置孕激素，如黄体酮、甲地孕酮或18甲基炔诺酮等，能规律的缓慢释放微量激素。其主要作用局限于子宫内膜，但不产生全身性影响。每枚宫内节育器的使用年限根据器内激素的含量而不同。
左炔诺孕酮宫内绝育系统(LNG-IUS，德国先灵公司生产) 是一种新型的含有LNG宫内避孕器。LNG置于LNG-IUS纵臂的激素套管(长19 mm，宽3.5 mm)内，有尾丝，内含左炔诺孕酮52 mg，每天释放20μg，使用期限5年（图3-1）。外表面被覆聚二甲基硅氧烷膜，是调节LNG微量释放的关键部位。T型支架浸透有硫酸钡，可在X线下显影，纵臂带有尾丝，取出方便。曼月乐（Mirena，商品名）是LNG-IUS的一种具体产品。曼月乐适合于经产妇， 也可选择性的用于未育的妇女。德国先灵公司新近又开发生产了一种低剂量左炔诺孕酮宫内节育系统，相对于曼月乐®,它是一个在剂量和体积上都有所缩小的避孕系统,最初释放量为每天12μg LNG (体外)，有效期3年，目前正在进行国际多中心的III期临床试验。它纵臂上有一个银环，可以更清晰的在超声波检查中显现出来。左炔诺孕酮剂量的减少将会减少由孕激素产生的副作用，体积的缩小将可以使放置更容易并减少腹部不适等，适用于更年轻或未生育过/未妊娠过或几年内不考虑生育的女性。
LNG经内膜基底层毛细血管网快速吸收入血循环，其血浆浓度较之Norplant、OCP及单纯孕激素OCP均低，但使用5年的浓度水平足以维持有效的避孕作用。内膜局部的LNG浓度比循环浓度高1000倍之多。放置后的几周内，内膜内LNG浓度便可达到470-1500mg/g组织湿重。随时间延长，内膜组织中的浓度逐渐减少，但6年或更长时间其浓度仍足以占据局部孕酮受体。利用超声多普勒检测放置曼月乐前后子宫血流动力学的研究结果表明，子宫动脉（宫颈支）的血流速度在放置曼月乐和含铜IUD两组间无明显差异，而曼月乐组的子宫内膜厚度明显变薄，内膜下螺旋动脉的血流明显减少。
多中心比较研究显示，曼月乐避孕的总比尔指数为0.14，第1年的妊娠粗率是0-0.2%，5年的累积妊娠率为0.5-1.1%。曼月乐可达到与绝育术媲美的避孕效果，并将IUD作用时间长且使用方便的特点和口服避孕药高效的特点结合，并且与绝育手术相比，具有可逆性，对卵巢功能的影响更小，异位妊娠的发生率可能更低，还可额外减少月经血量，缓解痛经，避免手术相关风险，节省医疗费用等，几乎满足了所有“理想药具”的标准。是一专多能，具有广泛应用潜质的高科技产品。曼月乐避孕的高效性是多重因素的作用结果，其避孕原理如下：
1.1对子宫内膜的作用
子宫内膜局部高浓度的LNG使子宫内膜发生的形态学变化，生长受抑制，以腺体萎缩和间质水肿及蜕膜样变为特征。内膜的表层形成一层水肿性的、纺锤形细胞构成的、假蜕膜化的间质“垫”，偶尔可见微乳头。表层腺体极度狭窄，围以扁平的立方上皮，而底层腺体则略宽，围以立方柱状上皮。血管变化包括动脉管壁增厚，螺旋小动脉被抑制及毛细血管血栓形成。另外还呈现中性粒细胞、淋巴细胞、浆细胞和巨噬细胞增加等炎症反应和局灶性间质坏死。这些变化以IUD直接接触部位的内膜最为典型，但并不限于此。
免疫组化研究显示曼月乐作用下的内膜类似于妊娠早期蜕膜，却不完全相同。曼月乐作用下的内膜间质中，尤其是大的蜕膜化血管周边细胞的颗粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）活性明显升高，而正常妊娠早期蜕膜中的GM-CSF免疫活性只在腺体中明显增加，间质中的水平与分泌期内膜相似。泌乳素受体在曼月乐组内膜的腺体和间质中均明显表达增加，与妊娠早期蜕膜相似。并可观察到CD56+大颗粒淋巴细胞和CD68+巨噬细胞的浸润。这些“假蜕膜化细胞”可能产生某些因子，对血管造成损伤，进而导致异常出血。放置曼月乐3个月内上述改变达到均匀一致，而后无进一步改变，从而明显减少月经量和出血时间。取出曼月乐后可使子宫内膜的形态和功能迅速恢复正常。停用曼月乐后，生育功能迅速恢复，取出曼月乐12个月后妊娠率为79.1%，取出24个月后妊娠率为86.6%。
研究发现放置曼月乐后子宫内膜ER和 PR表达较放置前下降。放置曼月乐3个月后, PR表达可下降95%以上；6个月后，内膜上皮和间质中ER和PR的免疫活性均明显下降；12个月时无进一步改变，而且在是否伴有月经过多或突破性出血的组间无明显差别。考虑可能ER, PR的降调节,使靶器官对内外源性雌孕激素不敏感,从另一方面支持曼月乐减少子宫腺肌病患者月经量而不影响生殖激素水平的论点。
另有研究提示曼月乐可抑制子宫内膜细胞的增殖并诱导凋亡。放置曼月乐后，内膜Ki-67的免疫组化活性明显降低，定位于腺体和间质的增生细胞核抗原（PCNA）亦明显下降，而放置前仅存在于内膜腺体的Fas抗原，放置后则在腺体和间质内均明显增加，存在于腺体细胞浆内的bal-2蛋白有明显减少。
1.2 使宫颈粘液稠厚
LNG可拮抗雌激素对宫颈腺体的作用，使宫颈粘液变稠厚，不利于精子穿透，从而影响受精。与口服单纯孕激素避孕药抑制雌激素的作用使宫颈腺体分泌的粘液少而粘稠的变化相同。这种变化在一部分放置曼月乐的妇女中较明显。
1.3 对卵巢功能影响小
曼月乐对卵巢功能是否有影响，完全依赖于释放LNG的含量，如果宫内释放>50μg/24h或更多的LNG，将对卵巢功能产生完全抑制。放置曼月乐第1年内，部分妇女的排卵受抑制，到1年后则绝大多数的周期是排卵的。第1年内对卵巢功能的影响表现为以下4种情况:①部分抑制，E2的产生，不排卵;②E2的产生增加，不排卵;③正常的增殖排卵期和黄体功能不全;④完全正常的排卵周期。前两种周期主要出现在血浆LNG浓度较高的妇女中。应用曼月乐期间，血清雌二醇（E2）水平较稳定，维持在卵泡中期水平，孕酮的浓度维持在正常卵泡-黄体期的范围内。月经量并不反应LNG-IUS使用者的卵巢功能，完全闭经与月经规律但经量减少的妇女内分泌表现上并无区别。因此可以证实在曼月乐使用者中无论闭经或月经量减少，其控制周期的功能在于垂体。这似乎可以确定闭经是由于LNG对子宫内膜的直接影响而非中枢抑制。使用曼月乐是否会导致雌激素缺乏，研究报道使用曼月乐期间血浆雌激素浓度正常，月经正常的妇女与月经过少或闭经的妇女血浆雌激素浓度无差别。使用曼月乐的妇女连续超声扫描发现既有正常的也有不正常的卵泡发育，与对照组TCu380A比较，使用7年后虽然卵泡的生长发育和破裂受到影响，但两组激素水平无差异。有研究对使用6年妇女的观察得出结论,在长期使用曼月乐的妇女中2/3仍维持排卵周期,其对卵巢功能影响很少。
1.4 影响下丘脑-垂体-卵巢轴功能
使用LNG-IUS表现为正常排卵周期和黄体功能不全的妇女平均LH峰值都低于正常，说明使用LNG-IUS对月经中期LH的分泌有轻度抑制。因为影响了月经中期的LH峰而影响卵泡破裂和黄体功能，从而使LNG-IUS的避孕效果更显著。
图3-1 曼月乐直接向宫腔释放微量LNG：20微克/天
2. 含前列腺素(PG)抑制剂的含铜IUD
临床上放置带铜IUD主要副作用为子宫异常出血(包括月经过多、经期延长和经间期出血)，研究证明含吲哚美辛铜IUD对改善和减少置器后出血有较好效果。吲哚美辛(消炎痛)为PG合成酶抑制剂，可抑制PG的合成和PG受体，并能提高膜细胞溶酶体膜的稳固性，减轻Cu2+对子宫内膜的影响，使置器后PGs的合成和释放接近置器前水平，子宫内膜接近于正常生理状态。其本身具有消炎作用，能减弱宫腔生化环境的改变，从而减轻IUD机械刺激引起的子宫内膜水肿、充血，间接促进内膜修复，有助于减少出血，减轻疼痛。同时消炎痛通过降低子宫平滑肌的过度兴奋而减少了驱出IUD的动力。此类IUD也合并了惰性、含铜IUD的避孕作用。
目前常用的含吲哚美辛类IUD有吉妮致美IUD和宫喜环,由于它们都含吲哚美辛,在止血、止痛方面取得良好的临床效果。吉妮致美IUD GyneFix IN IUD(吉妮IUD)是1985年由比利时妇产科专家W ildemeersch研制成功,于1990年经世界卫生组织引入我国。吉妮致美IUD含吲哚美辛20 mg，每天释放100µg，可持续释放200 d,能有效地改善其他含铜IUD导致月经量增多、疼痛等不良反应。此外,吉妮致美IUD不需支架固定，仅为一条线，占据宫腔空间较少，减少了子宫的排斥反应;无支架的设计，消除了传统支架对宫壁的刺激及疼痛、出血等不良反应，适用于任何形状的子宫及其形态变化。吉妮IUD独特的宫底固定方式极大地减少了脱落的可能性,尤其适用于宫腔大、宫口松、过去反复脱落及带器妊娠者。
宫喜环是新一代(第四代)活性含药宫腔形宫内节育器, 于2005年开始在临床应用，是国家计生委推荐试用产品之一。是使用进口钛合金丝支架及其内部经过纳米工艺处理的高纯铜(含铜表面积为220 mm2),采用缓释吲哚美辛药物的一种新型宫内节育器。含吲哚美辛12 mg,每天释放吲哚美辛50µg,可持续释放约200 d。能有效降低宫内节育器在使用初期的不适应,同时在结构设计上避免了铜与子宫内膜的直接接触,所以能够有效减少出血和疼痛等不良反应。
第四节 新型宫内节育器非避孕益处
1．曼月乐非避孕益处
1.1 治疗月经过多，预防贫血
曼月乐在治疗月经过多,预防贫血方面有明显优势, 英国国家健康与临床优化研究所(NICE)2007年临床指南上把它推荐为治疗月经过多的一线用药。月经过多是指月经失血量(MBL)>80 ml。大量失血可造成缺铁性贫血,每年有数百万妇女由于月经过多而进行子宫切除术。
宫内放置LNG-IUS使月经量减少,可能通过3种机制:①左炔诺孕酮直接作用于子宫腺肌病病灶区域子宫内膜,使其蜕膜化和萎缩,月经量减少;②左炔诺孕酮作用于异位病灶区域,通过对病灶中的腺体和间质细胞雌激素受体的降调节,阻断雌激素的作用,使异位病灶萎缩、退化,肥大的平滑肌纤维萎缩,子宫体积缩小,月经量减少;③子宫动脉阻力增加,使子宫血流量减少。
大量临床研究评价了曼月乐治疗月经过多的效果。有研究发现使用曼月乐第一年就可出现血红蛋白明显增高，月经过多妇女放置曼月乐后3个月、6个月和12个月,分别可使MBL减少86%、91%和97%，并随着使用年限增加而进一步增高。中国月经过多妇女放置曼月乐后1个月、3个月和6个月,分别可使MBL减少54%, 87% 和95%，认为中国妇女使用曼月乐治疗月经过多疗效理想,且副作用少，是治疗月经过多最安全和最有效的方法。Irvine等随机对照试验显示使用曼月乐治疗的月经过多患者较使用炔诺酮片者有更高的满意度与续用率，而曼月乐对血脂和性激素结合球蛋白（SHBG）的影响小。针对功血的不同药物疗效比较显示，应用曼月乐使经血平均减少90%，超过非甾类抗炎药NSAIDs（12%）、丹那唑（60%）、止血环酸（50%）、口服孕激素（12%）和复方OCP（（50%）。有报道曼月乐治疗月经过多与子宫内膜切除与均有效,但曼月乐风险更低,副作用更少,且对生育无影响。曼月乐能降低患者因为月经过多而手术的机会,为患者提供更多的选择,有效减少手术干预造成的费用,患者生活质量也有提高。但也有资料显示, 20%使用曼月乐的女性在1年后会出现闭经。一项对含铜IUD和曼月乐的中止率对比研究发现曼月乐组因闭经中止的病例明显增多,因此应做好放置前后的咨询工作。
1.2 治疗子宫内膜异位症，缓解痛经(https://www.daowen.com)
目前子宫腺肌病没有较理想的保守治疗方法，常采用药物和子宫内膜切除术，但药物治疗副作用较大，停药后症状容易复发，而子宫内膜电切术虽可改善月经异常，但往往不能解决痛经问题，故仍有很大一部分患者因月经改变和/或痛经无明显好转而不得不切除子宫。生育年龄的患者切除子宫，不但丧失生育能力、导致内分泌失调，而且容易给患者的心理造成不良影响，降低了生活质量。研究证明曼月乐是一种安全有效地保守治疗子宫腺肌病的方法。其具体机制还不清楚。曼月乐可以通过抑制在位内膜细胞的增殖并促进其凋亡，在诱导内膜形态萎缩的同时，使内膜的功能亦处于低落的状态， 从而减少通过经血逆流进入腹腔的活性细胞数量，使异位内膜病灶萎缩，这可能是曼月乐预防和治疗子宫内膜异位症，抑制异位的子宫内膜的主要作用机制。
研究显示曼月乐抑制在位内膜及异位内膜迅速而完全,使许多患者痛经缓解。Fedele尝试用曼月乐治疗直肠阴道隔子宫内膜异位症 11例的前瞻性、非随机、自身对照研究显示，放置曼月乐3个月后，中/重度痛经全部消失，深部性交痛也有所缓解。经直肠超声检测，病灶在12个月时有轻微但无统计学差异的缩小。研究显示子宫内膜异位症患者放置曼月乐后12个月,患者疼痛视觉模拟评分(VAS, 1-100)从76降为34。国内的研究显示,中到重度的子宫腺肌症患者使用曼月乐, VAS明显下降。痛经缓解的机理可能是对异位内膜病灶的直接作用,使内膜雌激素受体的合成受到抑制,间接抑制了内膜增殖,导致异位的内膜萎缩、月经量减少,避免了出血的刺激,从而短期内有效控制痛经症状。
1.3 在激素替代治疗中的作用
许多围绝经期和/或绝经后妇女及卵巢早衰的患者会接受激素替代治疗。未切除子宫的妇女行无孕激素对抗的雌激素治疗会产生子宫内膜增生甚至内膜癌,经口服或经皮使用孕激素在血循环中浓度较大,会中和雌激素的治疗作用,也会产生较多副作用,如撤退性或突破性出血,这些因素会影响激素替代治疗的续用性。而在激素替代治疗中只有子宫内膜需要孕激素保护,曼月乐在子宫内膜的浓度远远高于血循环中的浓度:子宫内膜高浓度的孕激素抑制子宫内膜,使其对雌激素不敏感,使患者在长期的雌激素替代治疗中子宫内膜没有增生状态,从而供有效的保护;而血循环中的低浓度会大大减少不良反应的发生。与序贯口服孕酮100mg/d或阴道放置孕酮100-200mg/d的方法相似，曼月乐可持续诱导上皮萎缩，有效对抗雌激素诱发内膜增殖的作用。随访研究显示，曼月乐联合口服或外用E2，使76%-97%的内膜显示中或强的孕激素效应。对照性研究表明，曼月乐完全可替代口服用药，且系统性副反应更小。最近，有报道提出，HRT中的孕激素使用可增加体重指数≤24.4g/m2的瘦弱妇女发生乳腺癌的危险，而曼月乐的局部作用的机制则可以免去这份顾虑。另外，有小样本的随机对照研究提示，曼月乐用于乳腺癌术后辅用他莫昔芬的患者，也能起到保护子宫内膜的作用。一个长达7年的临床观察发现:曼月乐有效降低子宫肌瘤的发生,这一点对于那些长期使用雌激素替代治疗的患者非常重要。许多实验均显示使用曼月乐的激素替代治疗中,无论哪种持续雌激素给药方式, B超均能探测到受抑制的菲薄的子宫内膜。放置最初的3-4月会有不规则阴道流血，以后大多数患者就会月经规则甚至闭经。
并且，曼月乐对血压、体重、血脂、碳水化合物、肝酶或凝血系统无明显影响，使用更长时间（12-13年）仍维持同样好的安全纪录。
1.4 降低盆腔炎性疾病及异位妊娠率
曼月乐可能对盆腔炎(PID)有保护作用。其保护机制可能与宫颈液变稠（防止逆行感染）和内膜受抑，出血减少有关。有研究显示在22 908例放置曼月乐妇女一年的随访中, PID的发生率为1. 6例/1 000。而且,在放置20天后PID一直持续在较低的水平,并持续至放置的8年。因此,只要放置曼月乐时操作正确,就不会增加PID的发生率,甚至可以预防因上行性感染发生的PID。但应指出的是曼月乐对下生殖道感染,包括性传播感染无预防作用,对有此类危险者,使用时仍需要同时使用避孕套。曼月乐可以降低异位妊娠的发生率。研究显示,每年每1, 000名女性中,使用曼月乐的女性发生异位妊娠0. 20例，使用含铜IUD为0. 34例，未使用任何避孕方法的女性为1. 20～1. 60例。与输卵管结扎绝育术比较，曼月乐组的异位妊娠率为5%，而绝育术组高达30%。
1.5 治疗子宫肌瘤
2003年，Grigorieva完成了一项将曼月乐用于子宫肌瘤合并月经过多的前瞻性自身对照研究,其中涉及67例受试对象，入选标准为子宫体积不超过如妊娠12周大小，且至少有1个肌瘤直径≥2.5cm或多发肌瘤中至少1个肌瘤直径≥1.5cm。结果表明，放置曼月乐后，经量明显减少，血红蛋白和血清铁水平升高，肌瘤和子宫的体积均明显缩小，期间亦无妊娠发生。其机制可能与抑制子宫肌瘤细胞增殖并诱导其凋亡有关。
1.6 治疗子宫内膜非典型增生
子宫内膜不典型增生（EAH）为子宫内膜腺癌前期病变，年轻女性治疗目的是有效控制症状和逆转内膜以保留生育能力。目前对EAH主要保守治疗方法是全身应用人工合成孕激素，但长期大剂量口服副作用大，患者难以耐受，而手术不适于有生育要求的年轻女性。国内外有学者试用宫内放置曼月乐环治疗子宫内膜非典型增生，长期随访发现它能逆转不典型增生的子宫内膜，均取得了良好的治疗效果。其作用可能机制：使正常子宫内膜出现内膜腺体萎缩及间质蜕膜样变，并且能抑制雌、孕激素受体表达，另外IUD的使用引起的炎症反应能够杀灭一些异常或癌变的内膜细胞，从而保护子宫内膜，并能够逆转不典型增生的子宫内膜。此方法使有生育要求的年轻患者避免了手术，提供了妊娠的可能，可作为一种较为有效、安全、有前途的保守治疗选择。
IUD避孕效果的影响因素
影响IUD使用效果与IUD类型有关之外尚与使用对象的生物学体征有关,包括使用者的年龄、孕产次、子宫位置、形态、大小、长度等等。中国育龄妇女<25岁组的避孕失败风险是35岁组的5～9倍。孕产次在3次以上的妇女使用IUD避孕失败风险率是孕产次<2次的妇女的1～2倍。子宫位置过度前倾或后曲增加了IUD放置的难度,影响了IUD的效果。随着剖宫产率的增加,由于宫腔在形态学的改变或宫颈呈未产型状态,产生了置器困难,也影响避孕效果。置器技术不但直接影响避孕效果,而且影响到放置IUD后的副作用的发生率,包括脱落率与带器受孕率、感染、出血、不适等。大量的资料证明置器人员受训与否与效果、因症取出率和脱落率有直接关联,未受训者置器组的带器受孕率、感染、出血、不适等均高于受训置器组。另外还受使用对象的劳动强度、经济条件及精神因素等多方面的影响。
放置宫内节育器的安全性及副反应
1．长期放置宫内节育器与子宫内膜病变的关系
研究证明子宫内膜癌是多因素、多阶段、多种癌基因和抑癌基因参与的过程。研究证明p53基因的突变、p16基因纯合性缺失、k-ras 12位密码子的突变及ras癌基因的激活可能与子宫内膜癌发生有关。董白桦等对长期放置（5-20年）两大类IUD（惰性和含铜）后子宫局部基因水平，蛋白质分子水平，细胞亚细胞水平进行了综合研究，评价放置不同时间和不同类型IUD对机体的安全性影响。检测了长期应用IUD妇女子宫内膜组织的p16、p53、k-ras基因表达情况,结果表明,惰性IUD组、含铜IUD组与未使用IUD对照组均无异常电泳条带出现,表明无基因突变、缺失、甲基化等,从DNA分子水平说明长期放置IUD对子宫内膜无致癌作用。并进一步用电镜观察子宫内膜超微结构研究长期应用IUD 的安全性，结果发现与对照组(图3-2～3)相比，放置惰性IUD组子宫内膜细胞主要表现为局部机械性压迫现象，炎性反应不明显，未见坏死及异型性改变(图3-4～5)；放置含铜IUD后子宫内膜局部呈轻微损伤表现，未见坏死及异型性改变（图3-6～7），且子宫内膜发育与月经周期时相不一致，增殖期内膜呈现过早的分泌期改变。原因可能为铜离子使子宫内环境发生改变,影响了子宫内膜细胞的代谢。
图3-2 正常宫内膜扫描电镜观察
上皮细胞排列紧密，微绒毛密集，纤毛细胞结构完整，纤毛无粘连及倒伏。上皮表面腺体开口结构完整，无分泌物。
图3-3 正常子宫内膜透射电镜观察
上皮细胞呈柱状，细胞表面见微绒毛和纤毛，胞质内含有较多的核糖体和粗面内质网，线粒体丰富，高尔基复合体发达。腺上皮细胞呈高柱状，腺腔内无分泌物。间质无水肿。问质细胞呈星状，相互结合成网。
图3-4 惰性IUD子宫内膜扫描电镜观察
子宫内膜表面可见压迹，压迹区域上皮细胞低平呈萎缩状，微绒毛变短，纤毛细胞数量减少，纤毛倒状、粘连、呈簇状排列。
图5- 惰性IUD组子宫内膜透射电镜观察
上皮细胞及腺上皮细胞呈单层柱状上皮，结构欠完整，细胞微绒毛变短、稀疏，纤毛细胞减少，纤毛粘连呈倒伏状。细胞器较丰富，间质不同程度的水肿，基质内胶原纤维较多。
图3-6 含铜IUD扫描电镜观察
内膜表面可见明显压迹，上皮细胞皱缩变平，细胞微绒毛极短、纤毛细胞数量明显减少，纤毛粘连、倒伏甚至消失。细胞排列疏松，微绒毛消失，有的部位出现小的质膜裂口，腺体开口处见分泌物。
图3-7 含铜IUD组子宫内膜透射电镜观察
上皮细胞顶端见分泌小泡，高尔基复合体丰富，线粒体肿胀，部分线粒体呈空泡变，粗面内质网明显扩张、水肿，糖原颗粒含量不等，分布于细胞基部或顶部。细胞间质明显水肿。
有研究报道置入含铜IUD 10年以上妇女的子宫内膜至今未见癌变病例。另有研究报道放置15年以上含铜IUD对子宫内膜的作用逐渐减弱，对子宫内膜未发现不良影响。这些研究均提示长期放置IUD是安全可靠的。
绝经前后女性使用宫内节育器可能对子宫内膜具有保护作用,降低子宫内膜癌的风险。国内一项研究结果表明,使用宫内节育器可能降低上海市区女性发生子宫内膜癌的危险性,且随开始、停止使用年龄和使用年限而变化。有报道IUD对子宫内膜癌有轻度的保护作用。而一项研究显示,曾经使用过IUD者显示出较强的保护作用。
有学者试用宫内放置曼月乐环治疗子宫内膜非典型增生，长期随访均取得了良好的治疗效果, 认为LNG-IUS能逆转不典型增生的子宫内膜，尤其使有生育要求的年轻患者避免了手术，提供了妊娠的可能，可作为一种较为有效且安全的保守治疗选择。
其保护作用的可能机制，一方面IUD的使用引起的炎症反应能够杀灭一些异常或癌变的内膜细胞;另一方面通过抑制雌激素和孕激素受体起到保护子宫内膜的作用。另外，LNG-IUS可使正常子宫内膜出现内膜腺体萎缩及间质蜕膜样变，并且能抑制雌、孕激素受体表达。
2. 长期放置宫内节育器与宫颈病变的关系
据研究报道，HPV16/18型的感染与ras癌基因的激活以及p53抑癌基因的突变，是宫颈储备细胞癌变的重要因素，而且三者之间存在着协同作用。张萍、董白桦等通过对60例长期（5-14年）应用Cu-IUD (带尾丝)（Cu-IUD组）与 54例未使用IUD者（对照组）的宫颈脱落细胞进行H-ras、p53基因表达情况及HPV DNA的定量检测，从分子水平探讨长期应用Cu-IUD (带尾丝)是否增加子宫颈上皮瘤(cervical intra-epithelialneoplasia，CIN)的发生率，是否增加肿瘤相关HPV感染以及ras基因激活、p53基因突变，以探讨其长期应用的安全性。结果未发现有H-ras基因突变及p53基因突变、缺失等。采用FQ-PCR技术检测宫颈液基标本中HPV-16、18、6、11四种亚型HPV DNA含量,发现Cu-IUD组和对照组各有2例HPV-6/11型阳性,其DNA含量分别为8.80×107 copy/ml和6.75×107 copy/ml,其余均阴性，未超过阈值。两组相比无显著差异(P>0.05)。并且发现Cu-IUD组有4例为未明确诊断意义的不典型鳞状细胞(ASCUS)，未经处理，于6个月后复查均转为正常，考虑可能与IUD的慢性刺激引起宫内膜腺上皮和宫颈柱状上皮细胞反应性改变有关。提示长期放置Cu-IUD (含尾丝)，对子宫颈无致突变作用，只要放置IUD时掌握适应证，严格无菌操作，放置IUD后注意性生活卫生，并不增加HPV感染，不增加子宫颈病变的发生率。
3．放置IUD与异位妊娠的关系
随着宫内节育器的广泛应用，IUD合并异位妊娠的问题己引起国内外的广泛关注，对IUD使用者异位妊娠的绝对数是否增加争论较多。在一般人群中，异位妊娠占妊娠总数的0.8%，而在IUD使用者中，异位妊娠占带器妊娠的4～8.9%，使用其他通孕方法的异位妊娠平均占异位妊娠总数的0.5%。最初的一些研究认为IUD使用者发生异位妊娠的危险性比一般人群高4～10倍。
Ory等为了寻找异位妊娠增加的原因，对数千名异位妊娠患者和健康妇女进行了病例对照研究，结果表明:从未使用过IUD的妇女和使用IUD的妇女发生异位妊娠的机会相等;正在使用避孕方法者(包括IUD使用者)，异位妊娠的危险比不避孕者小。正在使用IUD的妇女中，长期使用者(25个月以上)，异位妊娠的危险是短期使用者的2.6倍;使用具有活性的IUD和非活性IUD，异位妊娠的危险性相等。过去人们看到的异位妊娠在IUD使用者中显著增加，实际上是由于IUD的应用使宫内妊娠相对减少所致。正在使用IUD的妇女，异位妊娠的危险性是口服避孕药者的3倍，如果一位妇女将口服避孕药换成IuD，则异位妊娠发生的机会增加，但并非由于IUD本身的作用，而是由于口服避孕药高水平保护作用的去除。口服避孕药通过抑制丘脑下部一垂体一卵巢轴活动来抑制排卵，从而减低异位妊娠的危险，提示IUD的避孕作用并非通过抑制排卵。
Vessey等对IUD使用持续时间与异位妊娠危险性的关系进行了一系列的研究，结果显示:异位妊振的危险性与IUD持续使用时间的长短无明显相关，大约维持在每1000个妇女人年数1.2的水平，而宫内妊娠的倾向随IUD使用持续时间的延长显著下降，因而造成长期使用者异位妊娠的危险性比短期用者增加的假象。
以后大量的研究证实，IUD对异位妊娠具有保护作用，IUD使用者中，异位妊娠的绝对危险减少，使用IUD者异位妊娠增加是相对的，是由于应用IUD后宫内妊娠的减少，使异位妊娠占妊娠总数的比例增大所致。此外，由于IUD的作用特点，致IUD使用者各类异位妊娠的比例有所不同，原发性卵巢妊娠和腹腔妊娠比例有所增加。这一现象可用“被动机制”来解释：由于IUD对生殖系统各部分作用的程度不同，引起异位妊娠与宫内妊娠的比例相对增加，并非IUD使异位妊娠的绝对数增加。正常情况下，在前列腺素作用下，输卵管近侧端收缩，远侧松弛，引起空吸作用，有利于卵子从腹腔进人输卵管，并保持在输卵管内直到受精，受精卵沿输卵管向宫腔方向运行，着床于正常位置。在使用IUD的妇女中，由于IUD改变了前列腺素的分泌率，引起输卵管逆蠕动和反空吸，使卵子或受精卵逆向运行，IUD刺激子宫内膜大量分泌前列腺素，引起子宫收缩并预防宫内着床;输卵管也分泌前列腺素，而卵巢无收缩性也无前列腺素分泌，因此IUD可阻止99.5%的宫内着床，阻止95%的输卵管着床，完全不能阻止卵巢等部位着床。这种学说可以较好地解释IUD使用者异位妊娠的相对增加，其中原发性卵巢妊娠和原发性腹腔妊娠占的比例较高。另一部分学者认为，IUD通过对宫腔和输卵管内膜直接的酶或化学作用，使子宫内膜多形核白细胞增加，产生白细胞和溶酶体的降解。由于宫腔和输卵管内环境不适宜若床，因此IUD的抗生育作用主要在子宫内膜，抗输卵管妊娠作用较弱，无抗卵巢妊娠作用。
因此认为IUD可以长期、安全、有效地使用，但因IUD对输卵管妊娠仅有95%的保护性，因此，应用IUD的育龄妇女出现异位妊娠症状时应保持警惕，并想到原发性卵巢妊娠和腹腔妊娠的可能性。
4. 放置IUD与内生殖器感染的关系
一些流行病学和临床研究表明，带IUD者患盆腔感染疾病(PID)的危险性有所增加。在美国估计每年发生l00万例，1/7妇女曾患PID。瑞典15～34岁妇女中1%曾患PID，和其他妇女相比，放置IUD妇女感染PID的危险性增加2-9倍。PID与IUD置入期长短有关，置器者发生PID危险性增加集中在置入后不久，前4个月里PID的危险性明显增加，第1个月的相对危险性最高为3.8，第2～4个月危险性降到1.7，至第5个月，PID危险性不再明显高于基线水平，这些数据支持该假设，即IUD置入期间宫腔感染，占与IUD有关的PID病例中的大多数。PID危险性与IUD的类型有关，其中Cu-IUD的危险性较低，而LNG-IUS对PID有保护作用，能够降低盆腔炎性疾病发生率。
IUD引起的子宫内膜创伤及纤溶活性增加导致的出血可干扰正常子宫内膜的防御功能并有利于一些流行病学和临床研究证实，放置IUD妇女盆腔炎(PID)的危险性有所增加。在美国估计每年发生l00万例，1/7妇女.曾患PID。瑞典15～34岁妇女中1%曾患细菌移居于宫腔内。关于细菌如何转移到置IUD妇女宫腔内的机制不明。一些研究者认为IUD的尾丝较易接近阴道细菌，易使阴道细菌上行进入宫腔。研究认为节育器尾丝较易接近阴道细菌。有报道通过研究切除的子官，发现带无尾丝IUD子宫全部无菌，而17例带有尾丝IUD子宫中15例带菌，但PID与IUD之间的关系不是特异性的。推测PID还有共它病因和危险因素。放置IUD后前4个月内引起的PID可能与IUD的置入有关，置器4个月后发生的PID则应归咎于其它因素，如性接触疾病等。
含Cu-IUD的Cu对生殖道沙眼衣原体有抑制作用。女性生殖道沙眼衣原体感染已成为最重要的性传播疾病之一,与女性盆腔炎、宫颈管炎,慢性宫颈炎尤其宫颈糜烂的发生有密切关系。推测含Cu-IUD可能是通过铜离子引起子宫内膜线粒体及溶酶体的改变而产生抗CT作用的。
尽管目前IUD还存在一些不足之处，但总的来说应肯定这种生育调节方法的优点，IUD是一种通常无全身性影响的长效避孕药释放系统。
5．宫内节育器与子宫出血
临床上放置宫内节育器(IUD)常见副反应为子宫异常出血(包括月经过多、经期延长和经间期出血)，是影响IUD续用率的主要原因。为了防治IUD所致的出血副作用，众多学者从出血机理的若干环节着手，发展了含药IUD等新型IUD，达到减少出血的目的。IUD所致子宫异常出血是多种因素综合作用的结果，确切的机制仍未完全阐明。可能的机制包括局部子宫内膜形态改变、前列腺素和溶酶体的变化、纤溶功能变化等，它们相互联系，互为因果，使子宫出血的机理错综复杂。
5．1 子宫内膜形态学改变
IUD置人宫腔后，子宫内膜的形态学改变在IUD的直接压迫区、近区、远区的改变不同。远离IUD的内膜常是正常的。压迫区光镜下可见上皮变性，腺体及间质呈压迫性萎缩，间质血管周围常见微小的，弥散的或斑点状的间质出血，炎性细胞浸润明显，内膜血管增多。电镜下观察内膜的超微结构改变，发现内膜表面是完整的，上皮损伤程度极轻，多数未发现有血管直接开口到宫腔，故认为直接的机械性糜烂不像是IUD引起出血的主要机制。而内膜血管的变化发现引起学者的注意，发现内膜浅表层血管有缺口，缺口处可见血细胞，缺口两侧的内皮细胞变性。血管出现缺口是否发生出血的关键，在于局部的止血反应。许多文献提到置器内膜血管的缺口处止血反应差，没有或较少见到血栓形成。至于血液进入宫腔的途径，有学者认为可能为红细胞穿过表面上皮基底膜及其上皮层移出，或者红细胞经受高间质压力突破表面上皮基底膜及上皮层排出;并认为血管缺口形成，是因子宫肌收缩的机械压力传递到血管网，使血管受到压力和扭曲作用。最近有报道置器内膜血管内常常出现小片的血管内纤维蛋白凝结现象;血小板一纤维蛋白素微栓、微血管和小静脉窦淤滞现象，血管内均质化现象和血管内白细胞靠边五项指标在带器出血组阴性率最高，提示出血的可能机制是子宫局部性弥漫性血管内凝血。研究发现置器后子宫出血可能与螺旋动脉收缩功能下降有关。由电镜观察发现，IUD出血组肌细胞存在着自收缩型向合成型转化的现象，呈现为细胞中与收缩有关的肌丝、密体等结构明显减少，而与合成有关的内质网、线粒体明显增多。由于螺旋动脉收缩功能下降，行经时不能完全阻断血流，致使子宫内膜组织坏死缓慢，剥离延迟，而致月经过多，经期延长。目前，螺旋动脉收缩功能下降的机制尚不明了，可能与内膜浅表血管扩张、瘀血引起血液循环障碍有关。
含孕激素IUD置人宫腔后，可见子宫内膜增殖明显抑制，内膜变薄，腺体萎缩，间质蜕膜样变，血管密度下降，此可能为含孕激素IUD引起经量减少甚至闭经的形态学依据。放置曼月乐常见副作用为子宫内膜小量不规则突破性出血，以置器后最初3-6个月明显，常表现为点滴出血或不规则出血，随着时间延长逐渐消失，这往往是影响续用率的主要问题。在一些多中心研究中长期使用曼月乐者因出血的取出率明显下降，但与带铜IUD相比因为月经过少的取出率明显上升。闭经对于一些月经过多的妇女可以接受，其他人可能会担心患病或意外妊娠。尽管曼月乐全身副反应发生率较低，仍有<3%的妇女会出现阴道干燥、潮红、头痛、恶心、多毛、痊疮和情绪改变，并随放置时间延长逐渐消失。连续使用曼月乐还能增加功能性卵巢囊肿的发生率，12%的妇女放置6周-12个月中B超发现有卵巢囊肿，常无症状，偶而会引起性交不适和盆腔痛，通常采用期待疗法。如果症状持续存在，取出曼月乐后卵巢囊肿会自然消退。因此，在使用曼月乐的过程中虽然有月经稀少或闭经，但对健康无影响， 事前充分的咨询可提高续用率和患者的满意度，将减少因症取出率，1年时的续用率为93%，5年时为65%，不比其他类型的IUD低。70%以上的妇女对曼月乐比以前使用过的避孕方法（包括不含激素的IUD，激素器具，OCP或屏障方法）更满意。中国妇女对带器后闭经的顾虑相对较大，在放置之前作好咨询工作，提前告之这只是孕激素对子宫内膜的局部作用，对全身无不良反应，有助于消除思想负担而更好的使用。
5.2 前列腺素和溶酶体的变化
研究发现置入不同种类IUD后，子宫内膜局部PGs水平发生选择性变化。子宫内膜中的PGs包括致出血性PGs (如PGE、PGI2 、PGD2)及止血性PGs(如PGF2、TXA2和PGH2等)，PGE/PGF2α、PGI2/TXA2比值增大是IUD出血增多的主要原因之一。惰性和含铜IUD使PGE、PGI2合成、释放增加，TXA2合成降低，PGF2变化不大； 含孕激素IUD使TXA2水平明显升高;而置人释放吲哚美辛IUD(Indo-Cu-IUD)，即消炎痛IUD后，PGs的合成和释放接近置器前水平。此与临床所见置Cu-IUD致子宫出血增多、LNG-IUD使经量减少、而置消炎痛IUD月经量无明显变化相符。
PGs合成和释放后，除直接作用于子宫和血管平滑肌，对血小板发挥作用外，尚可降低溶酶体膜的稳定性，增加其通透性，促使溶酶体酶释放并引起一系列继发效应，如使PGs合成增多、组织型纤溶酶原激活物(t-PA)释放、激肽释放等使月经过多。此外，PGs尚可刺激肥大细胞释放肝素、组织胺及五羟色胺，进一步损害止血过程，改变血管功能而致出血。
5．3 纤溶及凝血和抗凝血系统功能变化
子宫局部纤溶活性取决于纤溶酶原激活物(PA)和纤溶酶原激活物抑制物(PAI)的平衡。PA可激活纤溶酶原使之转变成纤溶酶而促进纤维蛋白溶解。内膜中有两种PA，即t-PA和尿激酶型纤溶酶原激活物(u-PA)。研究表明，t-PA活性和月经血量呈正相关，Cu-IUD可使内膜、宫腔液和月经血中t-PA活性明显增高，伴随月经量的明显增加。LNG-IUD能使局部纤溶活性降低，减少子宫出血。置人消炎痛IUD后，局部t－PA活性无明显变化。
正常机体保持着凝血和抗凝血的动态平衡。体内的凝血因子大部分由肝脏产生，小部分由血管内皮细胞和血小板产生。由于IUD仅在宫腔局部发挥作用，因而对机体全身性凝血和抗凝血系统影响极小。抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）为人体内第一抗凝系统，子宫内膜血管内皮细胞是ATⅢ的合成场所之一，置甲地孕酮IUD(MA-IUD)后ATⅢ合成下降，局部凝血功能相对增高，可能是MA-IUD使月经量减少的原因之一。凝血因子Ⅷ （FⅧ）是内源性凝血的加速剂，已证实可由血管内皮细胞合成和释放。研究发现置入惰性和含铜IUD后，子宫内膜FⅧ活性普遍降低，其降低程度与子宫出血量相平行。放置LNG-IUD者，子宫内膜FⅧ活性在置器3-6个月内保持不变，12个月后大部分明显低于置器前，此可能为LNG-IUD引起经间期点滴出血的原因之一。提示IUD引起的子宫异常出血可能与FⅧ的合成和释放受到干扰，局部处于相对低凝状态有关。
5．4 其他改变
关于子宫异常出血其他的可能机制包括子内皮素(ET)的变化、宫内膜局部雌、孕激素受体(ER、PR)含量的变化等，还有待深入研究。