抗菌药物引起的急性肾损伤及其合理使用
中南大学湘雅三医院药剂科 左笑丛
随着临床应用药物种类的增多，药物引发的各系统器官损害逐渐引起临床各科的关注，肾脏在其中扮演了举足轻重的角色。它不仅是药物损伤的靶目标，而且由于肾脏是大多数药物及其代谢产的排泄器官，肾功能减退导致的药物及其代谢产物蓄积是导致其它系统损害的重要因素之一。
急性肾损伤的概念及诊断依据
近年来国际肾脏病及重症医学界使用急性肾损伤（acute kidney injury,AKI）替代急性肾衰竭。在ICU中，急性肾损伤的发病率逐年增加，急性肾损伤的严重程度和病死率密切相关。
对急性肾损伤的诊断依据，是根据中华医学会肾脏病学分会编著的《临床诊疗指南——肾脏病学分册》和《临床技术操作规范——肾脏病学分册》提出的标准进行诊断。
1.突发肾功能减退（在48小时内）。
2.急性肾损伤1期（危险期）：血清肌酐升高≥0.3mg/dl（26.4μmol/l）或为基线值的1.5～2倍；或者尿量＜0.5ml/kg/h，持续＞6小时。
3.急性肾损伤2期（损伤期）：血清肌酐升高至基线值的2～3倍；或者尿量＜0.5ml/kg/h，持续＞12小时。
4.急性肾损伤3期（衰竭期）：血清肌酐升高至基线值的3倍或在血清肌酐＞4mg/dl（354μmol/l）基础上急性增加0.5mg/dl（44μmol/l）；或者尿量＜0.3 ml/kg/h持续＞24小时或无尿持续＞12小时。
抗菌药物引起的急性肾损伤
抗菌药物是导致急性肾损伤的主要原因，多种抗感染药物均可导致肾损伤。因常用抗菌药物种类、药物用法、患者基础状况的不同而致急性肾损伤情况不同。所以早期识别药物性肾损伤，合理调整给药剂量是保证患者安全用药的重要手段。
1.抗感染药物导致急性肾损伤主要机制
（1）直接肾毒性：某些药物可通过直接或间接途径或两种途径共同作用导致肾脏损伤，因此肾毒性与用药剂量、疗程有关。产生直接肾毒性的抗菌药物主要包括氨基糖苷、两性霉素B和多烯类抗生素等。
（2）免疫反应：抗菌药物自身或其代谢产物等外源性抗原，可以激活体内抗原抗体反应，形成免疫复合物，从而激发肾小管间质的免疫反应。这种免疫炎症介导的肾损伤与抗生素剂量无明显关系。如β内酰胺环类、利福平、磺胺。
（3）急性肾小管梗阻：一些抗生素或其代谢产物，由于在肾小管内浓度的升高或小管液pH值的异常，过度饱和后引起大量晶体盐类物质急剧析出，沉积在肾小管中，阻塞肾小管，导致急性肾衰竭。如磺胺、喹诺酮类。
2.药物性肾损害的分型
根据用药与发病的关系，可分为四种类型：
（1）量效关系密切型：药物不良反应与用药种类、剂量关系密切，可以预测，虽发病率高，但采取防治措施可降低死亡率。
（2）量效关系不密切型：药物不良反应与用药剂量无关，常由药物或患者个体差异造成，无法预测，虽发病率低，但死亡率高。
（3）长期用药致病型：常指药物慢性累积毒性及后遗作用等所致。
（4）药后致病型：常指药物的生殖毒性及致癌性等。
药物性肾损害多为前三类。
3.抗菌药物所致急性肾损伤的类型
主要包括两类：过敏性间质性肾炎（allergic intestinal nephritis，AIN）和急性肾小管坏死（Acute Tubule Necrosis，ATN）。
过敏性间质性肾炎：过敏性间质性肾炎是抗菌药物引起急性肾损伤的常见病因。有过敏体质者发生过敏性间质性肾炎的概率较高。病理表现以肾间质、肾小管的急性炎症为主。患者可有或无全身过敏表现（如发热、关节痛、药疹、高嗜酸粒细胞血症等），少量蛋白尿和急性肾功能减退。患者往往有与肾功能减退不平行的低钾血症以及较重的贫血和酸中毒，还可出现糖尿。除已知对某药过敏或过敏体质，难以预料过敏性间质性肾炎，关键是当使用某种药物后出现肾功能急性减退时要想到这种可能性，应立即停药。与急性肾小管坏死鉴别困难时需肾活检协助诊断。易引起过敏性间质性肾炎的药物有：β-内酰胺类、喹诺酮类、磺胺类、抗结核药利福平，氨基糖苷类如庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星等。
急性肾小管坏死（ATN）：药物引起的急性肾小管坏死，一般有明确的危险因素。例如，各种原因导致的绝对循环容量不足和相对循环容量不足时，肾脏灌注减少，使用易产生肾毒性的药物时，常会导致急性肾小管坏死，表现为少量蛋白尿和急性肾功能减退。与过敏性间质性肾炎的区别是贫血较轻、不出现糖尿，必要时作肾活检诊断。引起急性肾小管坏死的常见抗菌药物有：氨基糖苷类、两性霉素B、磺胺类、万古霉素、头孢类、喹诺酮类、利福平等。
4.各类抗生素引起的相关性肾损害
青霉素类：青霉素类抗生素可通过血管免疫炎症或引起肾小管间质损害，导致急性肾损伤，主要表现为急性间质性肾炎，可伴有全身性过敏反应，表现为发热、皮疹、血尿、脓尿等，末梢血嗜酸性粒细胞增多，尿检可见蛋白尿、白细胞尿，并可见大量嗜酸性粒细胞。常与药物剂量无关。多在用药7～14天后出现肾损害，以非少尿型多见。早期发现和及时停药，肾功能一般都可以完全恢复。
头孢菌素类：以肾脏代谢为主如一代头孢，在肾小管蓄积，可导致急性近端肾小管坏死，导致急性肾损伤。主要表现为血尿、蛋白尿、管型尿和肾功能减退，可伴有发热、皮疹等全身变态反应。一般停药后肾功能可以恢复，少数可因血中浓度过高，引起不可逆性肾损害。
氨基糖苷类：多种氨基糖苷类药物均有肾毒性，肾毒性强度依次为新霉素＞庆大霉素＞妥布霉素＞卡那霉素＞阿米卡星＞奈替米星＞链霉素，其毒性与药物剂量及疗程呈正比。其临床表现以典型非少尿型急性肾衰竭多见，常于用药一周左右发病。病理表现为重度肾小管损伤或急性肾小管坏死，少数患者表现为急性间质性肾炎。
喹诺酮类：喹诺酮类药物相关性肾损害常在用药后数天至数周内出现，以非少尿型急性肾小管坏死多见，也可表现为急性间质性肾炎，肉眼血尿少见。停药后肾功能可恢复正常。
万古霉素：主要损害肾小管。早期可有蛋白尿、管型尿，继之出现血尿、少尿等。严重者可致肾衰竭。少数患者用药后可出现尿素氮和血肌酐浓度升高。在大剂量，浓度大于15 mg/l的患者，其肾毒性危险显著增高，可高达58.8%。另外，长时间用药、老年人或肾功能不全者应用时尤易发生。
磺胺类：水溶性较低，其自身或乙酰化代谢产物在偏酸性尿中，容易产生结晶引起肾小管的梗阻。临床表现以少尿型为主，伴明显的腰痛、尿痛、肉眼血尿等，尿中可有明显的结晶，尿pH值多小于5.5；另外，磺胺类抗生素还可以通过与血浆蛋白结合形成抗原，引起变态反应性间质性肾炎，诱发急性肾损伤；还可引起溶血性贫血，产生血红蛋白尿，产生急性肾损伤。使用磺胺类抗生素治疗时，应该增强机体的摄水量，碱化尿液或使用磺胺合剂。停用磺胺类抗生素后，其导致的急性肾损伤多可以自然恢复。
利福平：利福平相关性肾损害可导致溶血性贫血、血小板减少及少尿型急性肾损伤。病理类型以急性肾小管坏死最多见，另有急性间质性肾炎、急性肾小球肾炎等。
两性霉素B：具有很强的肾毒性。其肾毒性的大小与剂量呈正比。总剂量大于每天4克的患者，40%可持续存在肾功能损害。在使用两性霉素B治疗时，应检测尿液及肾功能变化，一旦发生血肌酐或尿素氮升高，应立即停药，同时补充钠盐可将毒性减至最小。临床研究显示，静脉注射甘露醇及碱液可以减轻两性霉素B的肾毒性，可能与增加肾灌注量、改善肾小管酸中毒有关。
多黏菌素类：多黏菌素B肾毒性较明显，肾毒性的大小和剂量呈正比，每天2.5mg/kg，即可以导致肾损伤。
四环素类：通过增加蛋白质的分解，引起暂时性的氮质血症，尤其是已有肾功能损害者更为明显。
对抗菌药物所致急性肾损伤的防治
1.用药前评估肾损害相关危险因素
药物对某些患者更易于引起肾损伤，如老年人，其肾血流量不足或血流灌注不良者（见于过度利尿、脱水、心衰，或联合应用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂类降压药、解热镇痛药、利尿药，或存在孤立肾、双侧肾动脉狭窄等），既往存在慢性肾脏疾病或肾功能不全者、糖尿病、脓毒症、酸中毒，伴低钾、低镁血症，近期应用其他肾毒性药物（或利福平间歇用药），因复杂或慢性疾病同时联用多种药物者（常见于大手术、器官移植及重症监护室内患者），用药时间过长或剂量过大。对于上述患者用药前应评估其肾功能。
2.选用适当的抗菌药物及适当的剂量治疗
由于某些药物本身就具有肾毒性，选用适当的抗菌药物及适当的剂量治疗是非常重要的。
在使用药物之前，应对患者的症状、体征、肾脏病类型、肾功能状况以及血清白蛋白水平进行全面评估，了解拟使用药物的药代动力学特点，然后根据肌酐清除率或估算的肾小球滤过率，对药物的初始剂量和维持量进行调整，这是保证安全用药的重要手段。
肾功能减退时抗菌药物的选用和剂量：
维持原治疗剂量者有：奈夫西林、头孢曲松、阿奇霉素、克林霉素、多西环素、米诺环素、替加环素、利奈唑胺、甲硝唑、莫西沙星、环丙沙星缓释片、氯霉素、乙胺嘧啶、利福昔明、伊曲康唑口服液、酮康唑、伏立康唑口服制剂、卡泊芬净、米卡芬净、利福喷汀等。
剂量需适当调整者有：青霉素和头孢菌素类的大多数品种：如青霉素、羧苄西林、阿洛西林、头孢唑林、头孢噻吩、头孢氨苄、头孢拉定、头孢西丁、头孢呋辛、头孢他啶、头孢唑肟、氨曲南、亚胺培南/西司他丁、美洛培南等，氧氟沙星、左氧氟沙星、环丙沙星等氟喹诺酮类药物，以及SMZ/TMP、氟康唑、吡嗪酰胺等。剂量需严格减量者有：氨基糖苷类、万古霉素、多黏菌素类、两性霉素B等，此类药物在肾功能不全时其体内的积聚明显增加，血药浓度的升高常引起耳、肾毒性，因此，一般感染均避免选用，必须选用时，即使肾功能损害属轻度亦需严格减量。
肾功能不全者忌用：呋喃妥因。
3.加强对患者的监测
对患者的监测：注意肾毒性抗菌药物使用的剂量和疗程。纠正患者的脱水，适当补充液体；纠正低蛋白血症；纠正酸中毒；避免两种或两种以上肾毒性药物联合使用；查血肌酐、尿酶、小便常规等。
4.积极治疗抗菌药物肾损害
首先应停用相关药物或可疑药物，避免再次应用同类药物。难以明确致病药物时，可根据治疗需要尽量减少用药种类，并结合药物的药理特点、患者的临床表现进行综合分析，观察其停药反应。
加强支持治疗，包括营养支持、纠正酸中毒和水电解质平衡紊乱，必要时予以透析治疗。
多数情况下，尤其是在怀疑急性肾小管坏死时，停药2周内肾功能应出现好转，表现为尿量增多、血肌酐开始下降；如同时伴明确的变态反应（如药物热、过敏性皮炎、外周血嗜酸细胞增多等）而停用致病药物数日后肾功能未改善、肾衰竭过重，且病理提示可能发生过敏性间质性肾炎，可予以泼尼松30～40mg/d短疗程治疗，可能改善症状并加速肾功能恢复。
对应用糖皮质激素两周后，仍无缓解迹象或肾衰竭进行性恶化、肾活检提示无或仅有轻度间质纤维化的过敏性间质性肾炎患者，加用免疫抑制剂可能有助于改善肾功能。
