病例-对照研究
问题1 本研究是什么类型的研究？
答：本研究是一项以人群为基础的频数匹配的病例对照研究。
1．病例-对照研究的定义：病例-对照研究是比较患某病者与未患该病的对照者既往暴露于某个（或某些）可能危险因素的百分比差异，以判断这（些）因素与该病有无关联及关联强度的一种观察性研究方法。本研究中，患某病者指2 400例1991年上海市区所有30岁以上男性肺癌新发病例；未患该病的对照指2 500例上海市区某区选取的30岁以上正常男性；可能危险因素是吸烟；研究疾病是肺癌；观察性体现在本次研究未给予任何干预措施。
2．病例-对照研究中，病例和对照的基本来源有两个：①医院的现患病例或医院和门诊病案及出院记录记载的既往患者，称为以医院为基础的病例-对照研究；②社区、社区的监测资料或普查、抽查的人群资料，称为以社区为基础的病例-对照研究，或以人群为基础的病例-对照研究。前者的源人群往往不能识别，因为它代表了一组人，这些人如果发生了所研究的疾病将会去一定的医院就诊；而后者可以较好地确定源人群。本次研究中，虽然病例来源于医院，但为一定时间内上海市区所有医院的新发病例，相当于一定时间内上海市区人群产生的所有病例，可以首先确定源人群。因此，本研究是一项以人群为基础的病例-对照研究。
3．频数匹配（frequency matching）又称成组匹配（category matching），是指使匹配的因素在对照组与病例组所占的比例一致。本次研究采用5岁一组年龄频数匹配的方法，使对照组30～34、35～39、40～44、45～49……各年龄组的构成比与病例组一致或接近。因此称为频数匹配的病例-对照研究。
问题2 本研究的源人群是什么？
答：源人群可根据病例的定义来确定。本次研究中的病例是“1991年上海市区所有30岁以上男性肺癌新发病例”，由此可以确定，本次研究的源人群是“1991年上海市区所有30岁以上男性”，所有病例均是从该人群中产生。
问题3 本次研究的对照应该如何选择？小王选择对照的方法是否正确？
答：病例-对照研究中，对照应该来自产生病例的总体，能代表产生病例的人群。因此，对照应当是从源人群中抽取，代表的是整个源人群，而不是未患病的人群。对照组的暴露率应反映源人群的暴露水平。
本次研究的源人群是“1991年上海市区所有30岁以上男性”，因此，对照应当从“1991年上海市区所有30岁以上男性”中随机选择。小王是从上海某区选取1991年30岁以上正常男性作为对照，无论他是否采用随机抽样，他所选对照只是来自上海的某一个区，而不是整个上海市区，因此是错误的。
问题4 本次研究的暴露因素是什么？是否有明确的定义？
答：“暴露”是流行病学研究常用的术语，指研究对象接触过某物质、具备某些特征，或处于某种状态。这些因素、特征或状况若与研究疾病有关，即为暴露因素。暴露因素要有明确而统一的定义，调查时对病例组和对照组采用相同的方法调查。本次研究的暴露因素是指“吸烟”，有研究表明“吸烟”可能增加肺癌的发病危险。此外，该研究将吸烟定义为“每天至少一支，持续6个月及以上”，有明确的定义，便于在病例组和对照组采用相同标准进行调查，也便于将研究结果与其他研究进行比较。
问题5 本次研究“吸烟对肺癌有保护作用”的结果可能是什么原因造成的？
答：该结果的产生主要是由于对照选择不当，对照组的暴露率不能代表源人群所致。小王所选对照来自上海的一个区，经济较不发达，居住人群的社会经济地位低于上海市区平均水平，男性吸烟率也远高于上海市区总体水平。
问题6 小李想在上海市开展一项以医院为基础的乳腺癌病例-对照研究，他与肿瘤医院合作，想以肿瘤医院今后两年确诊的女性乳腺癌新发病例为病例组，他该如何选对照？
答：对照必须来自产生病例的人群，能代表产生病例的人群，即源人群。以医院为基础的乳腺癌病例-对照研究的源人群往往为一个假设的人群，该人群中任何个体如果发生了所研究的疾病将会去该医院就诊。本例的源人群应该是这样的一个女性人群，她们一旦患了乳腺癌，就会去肿瘤医院就诊。
在医院选择对照时，可以选那些患与暴露无关联病种的患者，也就是说，要注意对照不患有与所研究疾病有共同已知病因的疾病。如研究吸烟与肺癌关系时，不能以慢性支气管炎病例作为对照，因为吸烟同时是这两种疾病的可能病因。
由于小李合作的医院是肿瘤医院，为专科医院，缺少肿瘤之外的其他患者作为对照。理想的方法是：首诊病例的对照从门诊排除肿瘤的女性中抽取，而转诊病例的对照从转诊医院非肿瘤病例中抽取，因为这些对照一旦确诊乳腺癌，她们将被同样转诊而成为肿瘤医院的患者。此外，还要注意对照所患疾病与乳腺癌无共同病因。肿瘤医院男病例的配偶也可用作对照，因为丈夫患肿瘤后到肿瘤医院就诊，妻子如果患乳腺癌，到肿瘤医院就诊的可能性也很大。
问题7 该研究发现，高脂膳食与2型糖尿病呈负向关联，即高脂膳食可能对2型糖尿病有保护作用。该结果与以往报道的结果正好相反，可能的原因是什么？
答：本次研究中病例组为2型糖尿病现患病例，其膳食习惯在患病后已经发生了改变，膳食脂肪的摄入水平低于一般人群。因此会得到高脂膳食与2型糖尿病呈负向关联的结论。
问题8 该研究设计可能存在哪些问题？
答：横断面研究有以下一些特征：①人群一直处于迁出、迁入的动态变化之中，横断面研究的调查人群可能不是产生病例的人群；②现有病例可能不是调查人群产生的所有病例，那些已死亡、治愈、迁出或没有登记的病例不包括在内；③现患病例可能和与其存活相关因素有关，如病情较轻、营养和身体状况较好等；④疾病本身可能导致暴露的改变，如本例中糖尿病现患病例改变了其膳食习惯。因此，在横断面研究的基础上开展病例对照研究会有许多问题。
只有满足下列条件时，横断面研究可作为病例-对照研究的特殊类型：①人群动态（迁入、迁出、死亡等）与暴露和疾病均无关；②存活病例的暴露和疾病信息与死亡病例相同；③暴露因素不影响患者的生存；④疾病不影响暴露因素的分布。
问题9 如果他在本次调查时对无糖尿病史的9 000例对象进行空腹血糖检测和（或）OGTT试验，新发现2型糖尿病病例300例，他以这300例新诊断病例为病例组，同样采用配对方法，从血糖正常人群中按性别和年龄等条件随机选取对照300名，开展配对病例-对照研究，研究生活方式与2型糖尿病的关联，是否可行？
答：相对来说是可行的。病例为新发病例，其发病尚未对其生活方式产生影响，而且因为刚发病，对发病前暴露的回忆较为可靠。但由于人群的动态变化，无糖尿病史的9 000例对象可能并非产生300病例的源人群，因此，即使对照是从无糖尿病史的9 000例对象中抽出的随机样本，也可能只代表部分源人群。即便如此，该研究设计已大大优于上述以已确诊的现患病例为对象的设计。
问题10 如果请你来设计一项研究，探讨生活方式与2型糖尿病的关联，你会如何设计？
答：2型糖尿病并非罕见疾病，病例-对照研究并不是最佳选择，可考虑进行前瞻性队列研究。
问题11 如何评价该研究中可能存在的选择偏倚和信息偏倚？
答：病例-对照研究是一种回顾性研究，比较容易产生偏倚，最常见是选择偏倚和信息偏倚。
病例-对照研究常见的选择偏倚有入院率偏倚（berkson bias）、现患病例-新病例偏倚（neyman bias）、检出偏倚、排除偏倚、时间效应偏倚等。本次是以人群为基础的病例-对照研究，不存在Berkson偏倚；研究对象为新发病例，不存在Neyman偏倚；已排除子宫切除史者，排除偏倚可能性小；子宫内膜癌多发于中老年女性，且有明显的症状（阴道出血），但人工流产这种早期事件与肿瘤的检出关系不大，因此可排除检出偏倚；虽然许多子宫内膜癌有阴道出血的症状，能及时就医确诊，但不能完全排除时间效应偏倚的存在。
病例-对照研究中信息偏倚不可避免，主要有回忆偏倚和调查偏倚。回忆偏倚的产生与调查时间、事件发生的时间间隔、事件的重要性等有关。本次调查的暴露因素是人工流产史，是女性一生中较为重要的事件，不太容易存在回忆偏倚。此外，本次研究的病例和对照均以家访形式进行，且多为中老年女性，人工流产在该人群中不属于敏感事件，调查偏倚的可能性也较小。
综上所述，该研究在分析人工流产史与子宫内膜癌关系时，可能存在的选择偏倚和信息偏倚不足以影响关联的评估。
问题12 如果不存在选择偏倚和信息偏倚，本次研究所得OR值是否为RR值的无偏估计？
答：可以这么说。如果不存在选择偏倚和信息偏倚，本次病例-对照研究相当于从1997年1月1日开始，将上海市区符合条件（女性，上海市区户口，居住上海两年及以上，年龄25～69岁，无恶性肿瘤史，无子宫切除史）的人群作为一个队列，随访至2001年12月31日为止。
本次研究是以人群为基础的病例-对照研究，源人群定义明确，即女性，上海市区户口，居住上海两年及以上，年龄25～69岁，无恶性肿瘤史，无子宫切除史。如果不存在选择偏倚，则病例为源人群1997～2001年产生的所有病例，对照为源人群的一个有代表性的样本，如果不存在信息偏倚，病例组和对照组都不存在对暴露因素的错分，对照组的暴露比例能代表源人群中的暴露比例。
OR＝ad／bc＝（a／b）／（c／d）
d／c为对照组暴露者与非暴露者的比值，如果不存在选择偏倚，则c／d＝n1／n0，
OR＝（a／b）／（n1／n0）＝（a／n1）／（b／n0）＝RR（如下图所示）：
问题13 为何需要列出表7-1的结果？
答：表7-1所列是病例和对照组人口学信息及部分子宫内膜癌危险因素的比较，该结果的列出可使读者详细了解研究对象的一般情况，便于读者将研究结果与其他报道比较，观察是否具有一致性。一致性较好，表明研究质量基本可靠；如果结果与其他研究差别较大，又无特别的原因可以解释，则表明研究结果不可靠。例如，本次研究未发现病例组与对照组HRT频率有显著差异，该结果不同于西方女性中得到的结果。可能原因是中国女性HRT使用频率远低于西方女性，统计把握度（power）不够，而非研究结果不可靠。
问题14 如何描述表7-1的结果？
答：病例组与对照组在年龄、文化程度、HRT、体育锻炼及膳食热能摄入等方面无显著差别。但与对照组相比，病例组初潮晚、绝经早、行经年数短、自然绝经比例高、怀孕次数多者和服用口服避孕药者比例高、有家族史者较多，饮酒和参加体育锻炼者多。这些研究结果中，除了因该人群中使用HRT较少而与以往结果不一致外，其他结果均与以往其他研究结果一致。
问题15 请计算表7-2中BMI四分位较高各组相对于最低组的粗OR值。
答：病例-对照研究四格表构成：
因此，相对于BMI≤21．4组
BMI 21．5～23．7组的粗OR＝a1d／b1c＝（170×211）／（211×120）＝1．4
BMI 23．8～26．2组的粗OR＝a2d／b2c＝（214×211）／（212×120）＝1．8
BMI＞26．2组的粗OR＝a3d／b3c＝（322×211）／（210×120）＝2．7
问题16 为何在分析BMI与子宫内膜癌关联时，需要调整WHR，而在分析WHR与子宫内膜癌关联时，需要调整BMI？
答：根据以往研究结果，BMI与WHR均为子宫内膜癌危险因素，且两者有显著的相关关系，因此，研究其与子宫内膜癌的关联时，两者互为混杂因素。
问题17 表7-2的结果如何解释？
答：从表7-2可见，只调整年龄、文化程度、是否绝经、行经年数、怀孕次数和总热能摄入时，BMI和WHR均与子宫内膜癌呈正向关联；随BMI或WHR的增加，其与子宫内膜癌的OR值呈显著的上升趋势，趋势检验P＜0．01。进一步调整WHR后，BMI与子宫内膜癌的显著关联不复存在，而进一步调整BMI后，WHR与子宫内膜癌仍呈显著正向关联。提示中心性肥胖可能是子宫内膜癌的独立危险因素。
（徐望红）