疾病因果推断
问题1 简述病因模式的变迁？三角模式、轮状模式和病因网络的特点。
知识点：三角模式、轮状模式和病因网络。
答：（如下图，摘自课本）
流行病学三角模型
人与环境互相作用的轮状模型
1．三角模式 该模式考虑引起疾病发生的致病因子（病因）、宿主、环境3个要素，疾病的发生与否是三要素相互作用的结果，即在一个等边三角形上致病因子、宿主、环境各占一个角。在正常情况下，三者通过其相互作用保持动态平衡，人们呈健康状态。一旦三者中的一个要素发生变化，且强度超过了三者所能维持平衡的最高限度时，平衡即被破坏，疾病发生。
2．轮状模式 机体占据轮轴的位置，其中的遗传物质有重要作用，外围轮子表示环境。环境包括生物、理化物质和社会环境。机体生活在环境之中，而病因存在于机体和环境之中。
3．病因网络 不同的致病因素与疾病之间构成不同的链接方式，即病因链（chains of causation）。不同的病因链相互连结、相互交错，即形成复杂而完整的病因关系路径，疾病由此而生。
问题2 分析引起婴儿腹泻并导致死亡的可能原因？尝试构建病因网络。
答：
婴儿腹泻死亡病因网
小结：一种因素可以引起多种疾病，一种疾病也可与多种因素有关。现代流行病学病因的定义是“那些使人们发病概率增加的因子，就可认为有病因关系存在，当它们中的一个或多个不存在时，疾病频率就会下降”。病因或致病因素既包括外界客观的生物、物理、化学、社会等有害因素，也包括人体本身的心理以及遗传因素等。
问题3 请总结背景资料提供的信息和事件特征？
知识点：从描述入手掌握事件的基本特征（三间分布）。
答：1．疾病 肺癌。
2．分布
（1）时间：呈现上升趋势。
（2）空间：多国报道；诊断技术不同的地区（农村和城市）变化趋势相同，在不同地区大城市间差异明显。
（3）人群：男性、女性变化趋势相同，均出现上升趋势。
3．一句话总结背景信息 肺癌死亡率在不同性别、不同地区、不同国家的人群中出现了上升趋势。
问题4 引起肺癌死亡率增加的可能原因是什么？
答：1．人口数增加 死亡绝对数增加，但在这篇文献中，采用的是率的比较，故不受这一因素的影响。
2．寿命延长，老年人的比例增加 可用年龄标化死亡率去除这一因素。
（提示要点：不同年龄构成条件下标化率和粗率之间的关系）
3．报告制度完善（死因分类） 可以调查报告制度近二、三十年来有无重大改进
4．诊断技术与诊断标准的改进
（1）可以检验诊断技术上有无突破，诊断标准有无改变，可将现在肺癌病人用过去的诊断标准和诊断技术诊断，经调查，诊断技术并无突破；
（2）可以用病例诊断和临床诊断做对比，从灵敏度、特异度、假阳性、假阴性来分析；
（3）从多级别的医院（教学医院、地方小医院、私人医院）肺癌死亡数均增加，不支持这一观点；
（4）一般来说，诊断技术的改进仅仅反映在早期发现病人，而不表现为死亡率的增加，甚至死亡率下降，而文献中告诉我们死亡率增加；
（5）从增加比例而言，1901～1920年，10万人口，男性死亡率从1．1／10万上升为10．6／10万，女性从0．7／10万上升为2．5／10万，男性死亡增加的速度比女性明显，也不支持这一点。
5．致病因素的增加 如存在，则可能男性暴露于该因素的机会比女性高，或者男性对该因素比女性敏感，因为男性死亡率高于女性。
在排除上述1～4因素后，作者认为肺癌死亡率确实增加，并且是由男性暴露机会更大的一个危险、致病因素引起的。进一步分析可能的致病因素有：①大气污染增多：如汽车尾气，柏油马路的尘埃，煤气厂，工厂等发出的烟尘；②吸烟；③其他。
问题5 假设吸烟是导致肺癌上升的主要原因，请用合理的设计进行因果推断（提示：请从病因假设、病因推断的基本步骤以及病因判断的基本准则入手，进行综合设计）。
答：1．病因推断的基本步骤
2．验证假设 检验的步骤一般是先进行病例-对照研究，然后做队列研究。重要的是要确定危险（暴露）因素与疾病之间是否存在统计学关联性及关联强度（OR或RR值），从而判断可能的病因。
（1）病例-对照研究：是比较患某病者与未患该病的对照者既往暴露于某个（或某些）可能危险因素的百分比差异，以判断这（些）因素与该病有无关联及关联强度的一种观察性研究方法。具体如下。
1）研究对象：肺癌患者、非肺癌患者。
2）暴露因素：吸烟。
3）结果的评价：OR。
（2）队列研究：是从暴露状况入手，将人群按是否暴露于某可疑因素及其暴露程度分为暴露组和非暴露组，或者不同的亚组，追踪其各自的结局，比较不同亚组之间结局的差异，从而判定暴露因子与结局之间有无因果关联及关联大小的一种观察性研究方法。
1）研究设计：回顾性队列研究。
2）研究对象：吸烟组与非吸烟组或者不同吸烟水平的暴露组。
3）研究结果：是否发生肺癌。
4）结果的评价：发病率、发病密度、RR、AR。
病例-对照研究不受疾病频率的限制，容易找到研究对象，在短时间内可以得到结果，但只能确定联系的存在，判断因果联系的能力较弱。队列研究偏倚较少，可直接计算发病率、相对危险度，并可观察因和果的时间序列，但此法费时、费力和费物，不适用于罕见病的研究。无论是通过临床医学、实验医学，还是流行病学研究方法获得的病因假设，最终还是需要回到人群中，用实验流行病学方法进行验证。所用的实验方法多数是干预试验或类实验。但是，有些研究由于医德和经费等问题，只能通过动物实验验证病因，有的甚至只能停留在分析研究阶段。
3．因果推断 经过上述研究，尚需进一步排除偶然关联、虚假关联、间接关联等，并进一步进行因果关联的论证。因果论证的标准如下。
（1）关联的强度：评价关联强度的主要指标常以RR或OR表示，一般而言，关联的强度越大，该关联的因果可能性就越大。本例在不同的研究设计中，可以通过对OR和RR值的分析，评价吸烟与肺癌之间的关联强度。
（2）关联的时间性：有因才有果。“因”一定先于“果”，这在病因判断中是必需的。关于因素与疾病出现的时间顺序，在实验研究、前瞻性队列研究中容易判断，但在病例-对照研究或横断面研究中则常常难以判断。本例需要关注吸烟暴露在前、得肺癌在后的时间关系。
（3）关联的特异性：严格的特异性是指病因与疾病有严格的对应关系，即某因素只能引起某疾病，而某疾病只能由某因素引起。这种严格的特异性一般适用于传染病，而对大多数非传染病的病因而言，特异性并不明显。当关联具有特异性时，即可加强病因推断的说服力，但当不存在特异性时，亦不能因此而排除因果关联的可能性。
（4）关联的可重复性：可重复性是指某因素与某疾病的关系在不同时间、不同地点、由不同学者用不同的研究方法进行研究均可获得相同的结果。重复出现的次数越多，因果推断越有说服力。本例可以通过收集文献资料进一步支持本研究的结果。
（5）剂量-反应关系：如果观察到随着某因素暴露剂量的增加，人群发生某病的危险性增加，因果关联的强度增大，则称该因素与该疾病之间存在剂量-反应关系。此时该因果关系成立的可能性就较大。本例可以通过收集吸烟的时间长短、吸烟的烟草量等指标推断不同烟草暴露水平对疾病发生的影响。
（6）关联的一致性：如果某因素是某病的病因，则该因素应能解释该病的所有人群现象。本例可以考虑不同烟草销量地区疾病分布和变化特征之间的相关性。
（7）关联的生物学合理性：是指某因素作为某病的病因，在科学上应“言之有理”，即要求能用现代医学理论进行解释。
（8）实验证据：在因果关系的判断中，如果有相应的实验证据，则说服力大大提高。
（9）相似性：当所研究的因素与疾病间的关联与另一个已经确立的因素与疾病的因果关系非常类似时，可以强化所研究的因素与疾病可能具有因果关联的推断。相似性在因果推断中能力较弱。
因果关系的判断是复杂的，在上述9条标准中，关联的时间性是必须满足的。关联的强度、关联的特异性、关联的可重复性及剂量反应关系有非常重要的意义。在因果关系的判断中，并不一定要求9条全部满足，满足的条件越多，则其关系成立的可能性越大，误判的可能性就越小。但当满足的条件较少时，并不能因此排除因果联系，还需要进一步研究积累更多的资料后再做判断。另外，在因果关联的推论中，要认真考虑研究设计的科学性与合理性，以此判断研究结果的可靠性，当不同的研究结果出现矛盾时，尤其要考察彼此的研究设计。
实习总结：本次实习课通过对吸烟与肺癌的案例分析与讨论，学习了流行病学病因推断的基本过程、基本准则，并在掌握病因推断的分析方法中复习了流行病学研究设计的要点及其应用，将整个流行病学方法学部分有机地进行了整合。
（赵 琦）