生物药物的研究发展前景
生物制药产业已成为制药工业中发展最快、活力最强、技术含量最高的领域,是“21世纪的钻石产业”,也是衡量一个国家生物技术发展水平的重要标志。生物药物的创新研究已成为新药开发的重要发展方向。许多疑难杂症将在此突破,如肿瘤、感染性疾病、AIDS(艾滋病)、自身免疫性疾病、心血管疾病、神经障碍性疾病、呼吸系统疾病、糖尿病和器官移植等。有些生物药物具有确切、突出的临床疗效,其治疗作用是其他类药物不可替代的,如治疗糖尿病的胰岛素,溶栓药物tPA、TNK-tPA、r-PA,治疗风湿性关节炎的Anti-TNFα的抗体类药物Enbrel,治疗遗传性疾病的酶类药物以及预防和控制传染性疾病的多种疫苗等。
生物技术是生物新药发现的关键,并贯穿于生物新药尤其是生物技术药物研发的全过程。人类基因组学与蛋白质组学的生物信息学研究使得对人类疾病与相关生理活性物质的认识进入分子水平,为新的药物靶点与先导物的发现和确证提供了依据;对功能蛋白的结构与生物活性关系的研究使得设计新的生物药物成为可能;通过DNA重组技术建立生物分子库,从中以高通量筛选获得新的药理活性分子,再经药效学与安全性评估和下游工程的研究开发成新的生物药物,新的生物药物剂型研究使其能更方便、安全、有效地应用于临床,并加速生物制药工业的现代化与市场化。
(一)生物技术药物的研究发展前景
2007年市场销售额最高的六大类生物技术药物分别为:肿瘤治疗用抗体类、Anti-TNFα治疗性抗体、EPO类、胰岛素类、β-干扰素类和凝血因子类,这6大类药物占生物制药市场的75%以上,说明生物技术药物主要用于癌症、糖尿病、心血管疾病、自身免疫性疾病和遗传疾病等重大疾病的治疗。美国处于临床研究的生物技术药物有631种,其中疫苗223种,治疗性抗体192种,重组蛋白激素类66种,这三大类生物技术药物是当前发展的重点领域。
我国将大力支持人源化抗体,治疗性疫苗,重组治疗蛋白,多肽、核酸药物及干细胞为主的生物治疗品种的研究开发,重点突破规模化制备、药物递送及释药系统、质量控制、动物细胞高效表达和产品纯化技术、蛋白质工程技术、PEG化学修饰技术、新型疫苗研发与生产技术、多肽药物大规模合成技术、干细胞治疗相关技术、核酸药物化学修饰等关键技术。
1.研究发展新型疫苗
疫苗可分为传统疫苗(tradilional vaccine)和新型疫苗(new generation vaccine)或高技术疫苗(high-tech vaccine)两类,传统疫苗主要包括减毒活疫苗、灭活疫苗和亚单位疫苗,新型疫苗主要是基因工程疫苗。疫苗的作用也从单纯的预防传染病发展到预防或治疗疾病(包括传染病)以及防、治兼具。
2.治疗性抗体(therapeutic antibody)成为生物制药的重点发展领域
治疗性抗体由于具备治疗专一性强、疗效好、副反应小的优点,已成为生物制药的重要支柱。随着抗体技术和大规模哺乳动物生产技术的进步,国际上批准的治疗性抗体药物大幅增加,占生物技术药物产业份额也不断上升。抗体技术经历了鼠源单抗→嵌合单抗→人源化单抗→人源性单抗→人源性多克隆抗体的演变历程,人源性单抗与多克隆抗体将成为今后治疗性抗体的主体。
治疗性抗体最重要的产品是经过人源化改构的基因工程抗体,无论从药物疗效、在研药物品种数量、批准上市药物数量,还是药物市场、药物产量及药物生产技术水平看,治疗性抗体都是在生物制药产业中一枝独秀的研究、开发和生产领域,是全球制药企业重点发展和争夺的领域,是拉动生物制药产业高速发展的主要引擎,更是评价一个国家生物技术发展水平最重要的指标之一。
3.重组治疗蛋白进入蛋白质工程药物新时期
依据发现的药物新靶标,应用蛋白质工程技术,可以研究开发新的重组治疗蛋白质药物。利用对蛋白质构效关系的研究,通过定向改造、分子模拟与设计或转译后修饰研制开发出创新药物,这是重组蛋白质药物开发研究的新特点。
4.加快发展多肽类药物
多肽类药物具有毒性低、特异性高、分子量小等独特优势,化学合成多肽技术,特别是固相多肽合成成本的显著下降,促使多肽药物的研发蓬勃发展,如抗肿瘤多肽RasGAP肽段衍生物,用于糖尿病治疗的胰高血糖素样多肽-1(GLP-1)口服型药物,以及昆虫抗菌肽、动物抗菌肽、海洋生物抗菌肽等都是近期研究热点。
5.开发新的高效表达系统
已上市的基因工程药物多数以E.coil表达系统生产(如Ins、iPA),其次是以酿酒酵母(如用毕赤酵母生产人体白蛋白)表达系统和哺乳动物细胞(中国仓鼠卵细胞CHO和幼仓鼠肾细胞BHK)表达系统生产。正在进一步研究的重组蛋白表达体系有真菌、昆虫细胞和转基因动物及转基因植物表达体系,转基因动物作为新的表达体系能更便宜地大量生产复杂产品,有多家生物制药公司已应用转基因动物生产多种产品进入临床试验(主要有IX因子、tPA、α-抗胰蛋白酶、α-葡萄糖苷酶和抗凝血酶Ⅲ),尚有几十种产品正在转基因山羊、绵羊或牛上进行研究开发。另外通过克隆动物生产重组药物也具有发展前景,如使克隆山羊带有IX因子基因来制备IX因子方面也取得了良好进展。
6.将基因组学和蛋白质组学的研究成果转化为生物技术新药的研究与开发
通过药物基因组学和药物蛋白组学的研究,药物作用的靶标将大幅增加,必将进一步阐明在一个特定的细胞内表达的动物蛋白或在特异疾病状态下或代谢状态下表达的蛋白组,从而为药物研究提供更多的信息。药物作用靶点涉及受体、酶、离子通道、转运体、免疫系统、基因等,这些新靶点一旦被确定,通过分子模拟的合理药物设计与蛋白质工程技术,就可以设计出更多的新药或获得更有治疗特性的新治疗蛋白。人类基因组计划中的初步研究结果,已获得多个可用来研究、开发生物技术药物的基因,这将推进生物技术药物的更快发展。
7.药物递送系统与生物技术药物新剂型研究快速发展
药物递送系统可以将药物有效地递送到药物发挥疗效的目的部位,从而调节药物的药代动力学、药效、毒性、免疫原性和生物识别性。常可采取长效、靶向、受体介导、内吞非注射给药策略,应用细胞穿透、内涵体逃逸、抗体-药物偶联物、超分子复合物等手段有效地递送生物药物,进而促进生物技术药物新剂型迅速发展。如对药物进行化学修饰、制成前体药物、应用吸收促进剂、添加酶抑制剂、增加药物透皮吸收及设计各种给药系统等。研究的主攻方向是开发方便、安全、合理的给药途径和新剂型。主要有两个方向:①埋植剂与缓释注射剂。②非注射剂型,如呼吸道吸入,直肠给药,鼻腔、口服和透皮给药等。如LHRH缓释注射剂作用可达1~3个月。尤其是纳米粒给药系统,常见的有纳米粒和纳米囊,如环孢素A纳米球、胰岛素纳米粒、降钙素钠米粒等。结果表明多肽和蛋白质类纳米粒制剂具有更高的生物利用度和有效的缓释作用。
(二)天然生物药物的研究发展前景
天然药物的有效成分是生物体在其长期进化过程中,在自然选择的胁迫下形成的,具有特定的功能和活性,是生物适应环境、健康生存和繁衍后代的物质基础。因此,有些天然生物药物已沿用很长的时间,迄今还在广泛使用,而且随着生命科学的进展,人们从天然产物中不断发现更多新的活性物质。如从动物与人体的呼吸系统内发现多种神经肽,表明呼吸功能除受肾上腺素能神经和胆碱能神经的调节外还受非肾上腺素能神经和非胆碱能神经的调节,此类神经系统的递质主要是神经肽,结果从心房中分离到心钠素,从大脑中分离到脑钠素。又如对细胞生长调节因子的发现,使免疫调节剂成批出现。实际上,人类对生物与人体全身的了解还十分不够,疾病、健康、长寿等问题还远不能解决,因此对天然活性物质的研究必将随着生命科学的发展而不断深入。众多的天然产物除可直接开发成有效的生物药物外,还可以应用现代生物技术生产重组药物,通过组合化学与合理药物设计提供新的药物作用靶标及设计合成新的化学实体。
1.深入研究开发人体来源的新型生物药物
人体血浆蛋白成分繁多,目前已利用的不多,主要原因是含量低、难于纯化,因此进行综合应用、提高纯化技术水平与效率是关键,如纤维蛋白原,凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ,蛋白C,α2-巨球蛋白,β2-微球蛋白,多种补体成分,抗凝血酶Ⅲ,抗胰蛋白酶,转铁蛋白,铜蓝蛋白,触珠蛋白,CI酯酶抑制因子,前白蛋白等均是亟待开发的有效产品。另外各种人胎盘因子以及人尿中的各种活性物质也有良好的研究价值。
2.扩大和深入研究开发动物来源的天然活性物质
继续从哺乳动物中发现新的活性物质,如从红细胞中分离获得新型降压因子,从猪胸腺中分离得到淋巴细胞抑裂素(LC),从猪脑中分离得到镇痛肽AOP(分子量为12000)等。扩大其他动物来源的活性物质的研究也是一个重要发展方向,包括从鸟类、昆虫类、爬行类、两栖类等动物中寻找具有特殊功能的天然药物,如已研究成功蛇毒降纤维酶、蛇毒镇痛肽,还发现了多种抗肿瘤蛇毒成分。
3.努力促进海洋药物和海洋活性物质的开发研究
海洋活性物质在抗肿瘤、抗炎、抗心脑血管疾病、抗放射和降血脂等方面已取得重要进展,将加快对海洋活性物质如多肽、萜类、大环内酯类、聚醚类、海洋毒素等化合物的筛选及其化学修饰和半合成研究,以获得活性强、毒副作用少、有药用价值的海洋活性物质。另外,充分利用海洋资源积极研发海洋保健功能食品、海洋医用材料以及海洋中成药也是亟待发展的重要领域。
4.综合应用现代生物技术,加速天然生物药物的创新和产业化
通过基因工程、细胞工程、酶工程、发酵工程和抗体工程、组织工程与合成生物学途径等现代生物技术的综合应用,不仅可以解决天然生物活性物质的规模化生产,而且可以对活性多肽、活性多糖、核酸酶等生物大分子进行结构修饰、改造,进而进行生物药物的创新设计和结构模拟,再通过合成或半合成技术,创制和大量生产疗效独特、毒副作用少的新型生物药物。如将2个合成青蒿素基因导入酵母细胞而取得青蒿素的高表达,已达到工业化要求。
5.中西结合创制新型生物药物
“中国医药是一个伟大的宝库”,我国在发掘中医中药、创制具有我国特色的生物药物方面已取得可喜的成果,如人工麝香、骨肽注射液、香菇多糖、复方干扰素、药物菌和食用菌及植物多糖等,都是通过整理和发掘我国医药遗产及民间验方应用生物化学等方法开发研制成功的。中国的医药学是几千年来中国人民与疾病作斗争的成果,具有丰富的实践经验,将其与现代生物科学结合,一定可以创制一批具有中西结合特色的新型药物。如应用分子工程技术将抗体和毒素相偶联,所构成的导向药物(免疫毒素)是一类很有希望的抗癌药物。应用生物分离工程技术从斑蝥、全蝎、地龙、蜈蚣等动物类中药中分离纯化活性生化物质,再进一步应用重组DNA技术进行克隆表达生产,也是实现中药现代化的一条重要研究途径。