第八章　细胞通敌

身体内可能不安分的亚单位——有时也叫作“基石”——是什么，怎么才能有效地控制它们？生物学专业的学生用显微镜最早接触到的细胞可能不是任何事物的亚单位，而是一种本身自由生活的生物——名叫阿米巴的单细胞有机体。阿米巴在池塘中很容易找到，它们在周围游来游去，寻觅能够用伪足吞噬和消化的可食用碎屑。我在通往博士学位的曲折道路上，受过玛利亚·卢金斯卡（Maria Rudzinska）为期几周的指导，我在她壁橱大小的实验室接触到了它们。她似乎对我的存在感到厌烦，我又看不出她宠爱的细胞与我促进人类健康的长远兴趣有何关联，更对改善我们的关系于事无补。我对细胞根本不感兴趣，它们只是些微小的含有蛋白质和核酸的脂质液囊罢了。从我彻头彻尾的还原论视角来看，它们在化学层面发生，要想探个究竟，只能刺破细胞膜，把它的内容物研磨成浆液，这些工作在通往真正行动的道路上只会分散我的注意力。我居然认为，把我分给卢金斯卡，不是因为她能教给我什么，只是因为在男性占绝大多数的研究院，我们身为女性都是异类。毋庸置疑，她的阿米巴不是人类任何事物的进化先祖，连模型也算不上。

我过了好几年才开始在细胞层面领会诸多事件，说起来又过了几十年才明白了阿米巴的生命与我们自己的身体细胞之间的联系。其中拖了我后腿的一件事是：阿米巴是自主的生物，我们的身体细胞显然不是：它们要履行“功能”。但是假如身体细胞或部分身体细胞有时候竟然具有一点自主性呢？

身体的单个亚单位即细胞能够自行其是，在这个意义上，纷乱失序的可能性始终存在。我们可以想象胎儿细胞逃离胎儿，若干年后在母体组织某个遥远的部位冒出来，或者胚胎决定在子宫外某处——输卵管甚至腹腔——着床，让一次怀孕彻底脱轨。要么身体其他部分的癌细胞可能偶尔偷偷穿越血脑屏障，组建成给我们执行思考任务的神经元的第五纵队。

事实是，上述事件都在发生：已育妇女体内常常含有她们所孕育胎儿的细胞，让这些妇女成为奇美拉（chimera），即多个个体的嵌合体。此外，怀孕时1%或2%的胚胎任意把自己附着在子宫外某处，导致危及母亲生命的状况。更奇怪的是，人们发现乳腺癌细胞“伪装”成神经元，在大脑开拓殖民地。细胞和小细胞群自作主张地爆发也不足为奇。自身免疫疾病是免疫细胞对其他身体细胞貌似自发的攻击；癌症是由单个细胞或小细胞群对生存空间的疯狂追求所致。

幸而从作为整体的有机体的角度，存在大量机制让爱冒险的细胞安守本分。组织细胞由“细胞间质”及“细胞连接”彼此连接，有些连接紧密得几乎不可能断开。作为额外的预防措施，器官常常封闭在细胞难以或不可能突破的外膜中。还有，细胞收到其他细胞稳定发来的化学信号，有的信号来自距离相当遥远的地方。我们可以把少数信号翻译一下，它们好像在说“危险！”或“快到这里来！”——谁知道呢？——有些信号也许在做宣传，督促细胞坚定地履行指定的任务。还有对顽抗细胞的最后制裁：死亡。“去死吧！”的信号发来，于是在名为凋亡的过程中，这个细胞乖乖地关闭新陈代谢，整洁地折叠在膜内等候处置。

但是约定的“功能”也要求身体的某些细胞要爱冒险、好打听甚至攻势凌厉：它们绝大部分是白细胞或抗击微生物疾病的白血球。像红血球一样，许多白细胞源自骨髓，由血流被动地带往各处。然而，其他细胞能自己移动，甚至穿过组织中细胞之间致密光滑的空间。除了干细胞这个例外，身体可能没什么细胞比巨噬细胞更多才多艺，如同许多其他白细胞，巨噬细胞也源于骨髓。名为单核细胞的未成熟巨噬细胞被释放到血流中，也许受到静止物体的吸引，比如死去或受伤的细胞，就安顿下来把它吞噬。巨噬细胞随着不断吞噬而壮大，并且“活化”——充满含有消化酶的空泡，让它能吃得更多。最终我的博士研究生课题是从老鼠身上“收获”巨噬细胞，并研究这个转变过程。虽然我不清楚它的重要性，却能一眼看出，成熟的巨噬细胞与自由生活的阿米巴无比相像。这种相似性如此醒目，有些科学家不禁猜测，这两类细胞也许存在某种进化纽带，但它们当然来自完全无关的世系。⁽¹⁾如同无拘无束的阿米巴，巨噬细胞也能靠伸展伪足拖拽自己到处移动，能处置伤口处死去或受伤的细胞，还能袭击并吃掉设法进入身体的微生物。

作为身体多用途的勤杂工，巨噬细胞在主流科学界很少受到尊重。它是蓝领工人，负责清理细胞的尸体和其他垃圾，所以叫作身体的“垃圾清洁工”，鉴于它的杀伤力，竟然还叫“恶棍”。的确，巨噬细胞的惯用手法像杀手一样凶暴残忍：它吞噬细胞膜内的猎物，又通过与阿米巴一模一样的吞噬过程加以消化，也就是说它把身体变成一张可怕的嘴巴，好比民间故事里长牙的阴道。免疫系统有些杀手细胞比较讲究，它们给猎物注入毒素后走开；还有些在细胞外吐出丝线，诱捕和杀死微生物。巨噬细胞却是直接张口吞吃猎物，这也许在一定程度上给它赋予了多数身体细胞不曾知晓的独立性，后者完全依赖血流提供养分。

但是，直到近些年，免疫学家对抗体的兴趣比对巨噬细胞等杀手细胞大得多。抗体是巧妙定制的蛋白质分子，用来与特定抗原结合——或微生物表面的补丁块——使微生物丧失能力或给它做好标记以便让巨噬细胞摧毁。在抗体产生的恢宏戏剧中——分子生物学家占领舞台中央后，抗体的产生实际上也成了免疫学唯一的戏剧——巨噬细胞只分得一个小配角的角色。它们的任务是把异物（或抗原）“呈递”给号称聪明绝伦的名叫淋巴细胞的白细胞，产生适当的抗体。科学哲学家埃米莉·马丁（Emily Martin）指出，对巨噬细胞的贬低还具有性别意味，免疫学文献称之为“管家”和“小杂役”。⁽²⁾

不过这里我得停下来坦白一下，我把问题简化到了会惹恼许多细胞免疫学家的地步。还有一种做法是围绕细胞分类，陷入让人晕头转向的技术辩论细节。例如，有些资料来源坚称，核心的抗原呈递细胞不是巨噬细胞，而是叫做树突状细胞的一类相关细胞，这种细胞也来源于骨髓，也具有吞噬功能。⁽³⁾其他人认为，树突状细胞不是作为区别于巨噬细胞的细胞类型而存在的，他们指出，这两类公认的细胞表面拥有相同的化学标志，并对环境中的化学生长因子以相同的方式作出反应。⁽⁴⁾更重要的是，这两类细胞都能把抗原呈递给淋巴细胞，使之产生适当的抗体，所以无论我们管它们叫巨噬细胞、树突状细胞还是更加含糊的名称，它们都能完成任务。这种分类难题在细胞免疫学一再出现，细胞个体的突变性和机动性不断地挫败僵化的分类系统。一个塞满所吞物质的巨噬细胞跟一个初次进入血流的新鲜出炉的单核细胞全无相似之处。

最简单的分类系统是好人和坏蛋——坏蛋就是微生物和对身体构成威胁的其他事物。毫无疑问，巨噬细胞曾经是好人，它吞掉微生物，常常还接着帮助促进抗体的产生，抗体给雷同的微生物入侵者穿上外衣，使之对巨噬细胞而言更加可口。巨噬细胞为守卫身体而扮演的角色多有创意啊——它们是简单的清洁工还是更加密切地介入抗体的产生，至今仍不完全清楚。但在我这个小研究生看来，它们是英雄，总是无所畏惧地挺身而出保卫身体，抗击微生物或其他威胁。它们与产生抗体的淋巴细胞相比也许反应迟钝，却处在保卫身体的前沿阵地。

这是我在新千年前后的想法，当时生物医学文献中一些令人不安的发现浮出了水面。人们从19世纪起就知道巨噬细胞在肿瘤部位聚集，魏尔肖等人由此猜测，癌症由炎症导致，意思是白细胞在受伤或感染部位聚集。再乐观点，人们也许想象巨噬细胞正在集结起来向肿瘤发起进攻。然而，原来它们在肿瘤附近逗留，其实是鼓励癌细胞继续猖獗繁殖。它们是站在死亡一边的啦啦队长。生物学家弗朗西斯·鲍克威尔（Frances Balkwill）对识破巨噬细胞的背叛行为做出了贡献，她称该领域的同事对此“感到震惊”。⁽⁵⁾

大体上，医学继续向公众呈现快乐的面孔。自助类图书和网站直接告诫癌症患者，要增强免疫系统以抗击疾病；患者应当吃对的食物，养成据说能够提高免疫力的“积极态度”。还劝说患者最好遵照如下指南，“想象”身体的免疫细胞成功地摧毁了癌细胞：

●癌细胞脆弱而糊涂，应当把它想象成碎汉堡包似的能够四散分开的东西。

●各种白细胞组成一支军队，能够压制癌细胞。

●白细胞攻击性很强，志在寻找并攻击癌细胞。⁽⁶⁾

从哲学角度很难想象人体自身的免疫细胞成了癌症致命计划的同谋，连比自助类图书更值得信赖的专业文章也迟迟不肯接受这个结论。2012年，杰出的医生兼科普作家杰罗姆·格鲁普曼（Jerome Groopman）在《纽约客》上写了整整一篇文章，论述利用免疫系统抗击癌症的科学努力，却只字不提某些免疫细胞——巨噬细胞——倾向于倒戈站到对立面⁽⁷⁾。1890年一个年轻女性手部受伤，引发漫长而痛苦的炎症，继而出现致命的转移性肉瘤，格鲁普曼用这个故事开篇，让他的疏漏更显得奇怪了。他在文章中安慰我们——但没有给出解释，肉瘤与“她的原发性损伤无关”。然而，到2012年，已经出现了巨噬细胞对造成损伤性肉瘤所起作用的相关报道。⁽⁸⁾同样，2016年《纽约时报》论述“驾驭免疫系统抗击癌症”的文章也没有提及巨噬细胞的背叛。⁽⁹⁾

巨噬细胞与癌症相互勾结的证据与日俱增。巨噬细胞为癌细胞提供化学生长因子，帮助建立肿瘤生长所要求的新血管。它们深度介入癌症的致命发展，可以占到高达50%的肿瘤体积。癌症若要发展到致命的转移阶段，巨噬细胞也显得十分必要；用杀灭巨噬细胞来治疗患癌的老鼠，肿瘤就停止了转移。⁽¹⁰⁾

这几十年来，科学家渐渐开始明白了可能导致巨噬细胞和肿瘤细胞集中资源压垮有机体的反常互动。故事的第一部分几乎完全可以用化学术语表达。两个细胞彬彬有礼的相遇从交换化学信号开始，多少有点像两个专业人士交换名片，只不过在细胞这里，交换可能迅速失控。2014年，《癌细胞》（Cancer Cell）杂志上一篇论乳腺癌的文章指出，巨噬细胞释放生长因子，鼓励癌细胞把自身拉长为可移动的侵袭形式，为转移做好准备。这些拉长的癌细胞又释放化学物质，进一步激活巨噬细胞——导致释放更多生长因子，以此类推。正反馈回路建立起来。⁽¹¹⁾换一种更有趣的说法，巨噬细胞和癌细胞似乎让彼此兴奋起来，达到了把癌细胞发射出去的地步，准备从乳房出发，寻找待征服的新地盘——例如肺部、肝脏或大脑。

但严格地从交换化学信号的角度描述细胞互动，就好比企图把人类的求爱描绘成只是信息素相互作用而已。要想更加密切地考察活体内细胞间在发生什么，我们必须求助于显微术这种巧妙的新技术得到的结果，它让人能用肉眼观察存在于活跃肿瘤的不透明环境中的细胞个体。阿尔伯特·爱因斯坦医学院（Albert Einstein College of Medicine）的约翰·康迪利斯（John Condeelis）实验室开发的某种“活体”显微术表明，来自肿瘤内部的巨噬细胞与癌细胞结对成双，进入癌细胞原本无法渗透的血管。可以说，巨噬细胞握有撬开两个相邻血管细胞并打洞钻孔的公章，癌细胞可以从孔内钻出，去往身体其他部分开辟地盘。⁽¹²⁾癌细胞急于逃离，因为它们自己的成功繁殖造成了肿瘤内部拥挤得令人窒息的环境，缺氧达到了危险地步。所以，创造癌症转移不是只需要一个坏蛋细胞，而是需要两个——癌细胞，再加上一个正常、健康、欣然乐意帮忙的巨噬细胞。

科普作家必须提防自己对事件的报道过于戏剧化和拟人化，但这里相关的科学家为我解除了后顾之忧。2015年，康迪利斯实验室两名年轻成员拍了部短片，用动画和微观事件的实况录像表明，巨噬细胞—肿瘤细胞的相互作用导致了乳腺癌转移。短片开头，一名解说员（一名研究生）用预示不祥的口吻大声询问这部影片属于什么题材：“恐怖片……动作片……还是战争片”。⁽¹³⁾美国国家健康研究院（National Institutes of Health）院长在博客中把这部影片比作《碟中谍》（Mission：Impossible），他激动得不能自已地写道：

我不能剧透太多，只能说它讲述癌细胞逃离乳房肿瘤，向身体其他部分扩散或转移。卑鄙的癌细胞一路上利用胶原纤维，发起险象环生的逃亡，拉拢名叫巨噬细胞的重要免疫细胞入伙充当双重间谍，帮助和支持它们邪恶的扩散。⁽¹⁴⁾

乳腺癌不是依靠巨噬细胞进入血管进而转移到体内新病灶的唯一癌症。迄今为止，有证据表明，巨噬细胞也帮助肺癌、⁽¹⁵⁾骨骼癌、胃癌等癌症转移。巨噬细胞对癌症生长所起的邪恶作用并没有止步于护送肿瘤细胞进入血流。一到肿瘤细胞决定安家落户的遥远病灶，巨噬细胞就开始着手于血管生成工作——建立新的血管以滋养肿瘤。⁽¹⁶⁾（着手于血管生成工作的是不是引导癌细胞进入血流的同一批巨噬细胞，至少就我所知尚无定论。）

与癌细胞合谋应当足以取消巨噬细胞的好人资格，但这不是巨噬细胞唯一的恶作剧。从痤疮到关节炎等许多病理状况，至少让人烦恼的状况都源自炎症，炎症涉及各种各样的白细胞，都由巨噬细胞打头阵。举例说明，痤疮被广泛地归因于细菌感染，包括名叫六氯酚（Phisohex）在内的杀菌清洁剂生产商做广告称，他们的产品“抗击产生痤疮和粉刺的细菌、污垢和油渍”；⁽¹⁷⁾如今，众所周知，在细菌嫌疑犯缺席的情况下也可能出现粉刺和痤疮。⁽¹⁸⁾在人类生命周期的晚期，我们发现巨噬细胞参与关节炎和糖尿病，还啃食活的骨骼造成骨质疏松症。

你也许最不希望在通往心脏的血管找到出轨的免疫细胞，多年来人们以为这些血管收窄——可能导致心脏病或中风——是动脉壁脂肪沉积的结果。寻求“心脏健康”的人们听到劝诫，要去除饮食中的饱和脂肪和胆固醇，甚至去除一切瘦肉和脂肪。“动脉粥样硬化（心脏动脉变窄）全在脂肪和油脂，”哈佛医学院心脏病专家、教授彼得·利比（Peter Libby）说，“多数医生把动脉粥样硬化干脆看作管道修理问题。”⁽¹⁹⁾接着人们发现，这些动脉中的“坏”胆固醇可能触发炎症，引起中风和心脏病——根据利比的说法，这是“我们身体的防御机制反戈一击”的又一种情况。⁽²⁰⁾炎症意味着巨噬细胞聚积，一篇2015年的文章断言，这“对一切阶段的动脉粥样硬化都发挥重要作用”。⁽²¹⁾

这时候，强调炎症是人类疾病的原因（倘若不是唯一原因），俨然已经成为一种风尚。2015年，格鲁普曼在《纽约客》一篇文章（这篇文章对赋予巨噬细胞高于看门人的地位功不可没）中报告称，“医生日益……相信炎症是广泛状况的源头，包括痴呆、抑郁、自闭、儿童多动症甚至衰老。”⁽²²⁾从饮食中去掉脂肪和胆固醇已然不够；“抗炎饮食”把加工食品、乳制品和常见的肉类都排除在外。这种饮食可以导致体重下降，体重下降或许是好事，却没有铁证表明它能遏制炎症紊乱，或是做了驯服巨噬细胞行为的其余事宜。⁽²³⁾

为了对付巨噬细胞表面上的不可预测性，一种办法是放弃“巨噬细胞”的分类，假定存在若干子类细胞，都在执行我们交给巨噬细胞的各种事务。据说每类巨噬细胞都有自己的一套遗传指令，并听话地遵照执行。有一阵子大家喜欢把它们分成“M1巨噬细胞”（负责杀死微生物）和“M2巨噬细胞”（重点关注伤口愈合），但这种分类不能说明M2这个名称“囊括了生物化学和生理学上具有戏剧性差别的细胞”。⁽²⁴⁾如某个受挫的研究团队所言：“我们没有数量确定、能够轻松计数的变体，我们有数量无限的极化（活性）巨噬细胞。”⁽²⁵⁾常见的答复是变本加厉地根据功能对巨噬细胞进行分类，如2008年一篇文章所主张的：

我们建议，巨噬细胞更翔实的分类基础应当以保持动态平衡（据称对有机体的健康十分必要的平衡状态）所涉及的巨噬细胞的基本功能为依据。我们提出三种此类功能：宿主防御、伤口愈合和免疫调节。⁽²⁶⁾

但是，巨噬细胞对支持癌症或鼓动危及生命的炎症疾病起什么作用呢？这些活动代表哪些“功能”？原来，把肿瘤细胞发射到血流中的巨噬细胞似乎不适合M1或M2的经典分类⁽²⁷⁾，意味着我们应当少关注静态类别，多留心巨噬细胞个体的可变性。虽然听上去很疯狂，但也许它们并不遵从任何类型的“指令”，只做自己想做的事情。