肝素
【中文名称】肝素
【中文别名】肝素钠；肝磷脂。
【英文名称】Heparin
【英文别名】thrombophob；HED heparin；clarin；liquaemin；Enoxaparine；Hepathrom；Lipohepin；Panheparin；Hepsal。
【其他名称】肝素钠；肝磷脂Heparinthrombophob；HED heparin；clarin；liquae分钟；Enoxaparine；Hepathrom；Lipohepin；Panheparin；Hepsal。
因最初得自肝脏，故名肝素，现多由猪、牛、羊肠黏膜或猪、牛肺中提得，是一类黏多糖的硫酸酯，由葡萄糖胺、葡萄糖醛酸和艾杜糖醛酸交替连接而成。按其分子性质，肝素可分为普通肝素（standard heparin）和低分子量肝素。普通肝素又称为传统的肝素（conventional heparin）或未分组分肝素（un-fractioned heparin，UFH），以示与低分子量肝素相区别。低分子量肝素是由肝素经酶学或化学方法解聚而成，其分子量是非均匀性的，因此其抗凝作用亦有不同。
【肝素结构】
【药理作用】
1.抗凝、抗栓和促纤溶作用：普通肝素能够催化抗凝血酶Ⅲ［AT-Ⅲ活凝血酶（Ⅱa）以及凝血因子Ⅹa、Ⅸa、Ⅺa、Ⅻa］，从而发挥抗凝和抗栓作用。然而，不同分子量肝素组分催化AT-Ⅲ灭活Ⅱa及Ⅹa的强度是不同的。高分子量肝素主要催化Iia的灭活，LMWH主要催化Ⅹa的灭活。如果定义普通肝素抗Ⅱa/Ⅹa比率为1∶1，则LMWH的抗Iia/Ⅹa比率为1∶2～1∶4。另外，肝素还有不同于AT-Ⅱ的抗凝和抗栓作用，如中和内皮细胞的电荷，催化肝素辅助因子Ⅱ灭活凝血酶，抑制脂多糖、干扰素-r诱导的单核细胞组织因子。Ⅶa、Ⅹa及白细胞介导的促凝活性。肝素还有促进纤溶的作用。有人认为肝素的促纤溶作用与肝素血浆形成的纤维蛋白凝块相对比较松散，因而对组织型纤溶酶原激活物（t-PA）介导的纤溶更加敏感有关；也有人发现肝素可以增加尿激酶介导的纤溶活性。肝素的抗凝、抗栓和促纤溶药理作用对于治疗肾小球疾病可能具有重要的意义。肝素不但可以通过其抗栓作用预防肾小球内微血栓栓塞所致的缺血性损伤，而且可能通过防止凝血酶和纤维蛋白产生、抑制凝血酶的活性，阻断凝血酶和纤维蛋白直接介导的细胞增殖和活化。肝素促进纤溶细胞增殖和活化。肝素促进纤溶的活性不仅对治疗肾小球内微血栓有益，而且可能通过激活细胞外基质降解酶活性减轻细胞外基质的过度积聚。
2.抗炎作用：肝素在体内能防止多形核白细胞（PMNS）和淋巴细胞移出血管至炎症处，从而抑制迟发型高敏反应，所以肝素可用于控制易排斥反应和自向免疫反应性疾病如变态反应性及脑脊髓膜炎。过去认为肝素的这种作用可以用肝素抑PMNS和血小板分泌的乙酰肝素酶以及T淋巴细胞分泌的葡萄糖苷转移酶活性解释。然而最近的实验发现，肝素抑制白细胞贴壁是因为干扰了白细胞通过L-选择素与血管壁内皮细胞表面的黏蛋白和P-选择素连接表面的黏蛋白和P-选择素连接。
肝素的抗补体活性也可能与其抗炎症效应有关。因为补体能上调内皮细胞表达黏附分子。同时，肝素能降低炎细胞的活性，比如能与单核细胞结合，诱导细胞表型转化、降低单核细胞介导的细胞促凝活性；能抑PMNS产生超氧阴离子，抑制中性粒细胞酶如组织蛋白酶（cathepsin）G、N-乙酰葡萄糖苷酶和弹性蛋白酶；LMWH能阻抑肥大细胞产生肿瘤坏死因子（TNFA）、白细胞介素-4（IL-4），肝素被肝素酶Ⅰ降解疾病硫酸二糖也可以抑制巨噬细胞产生TNFa。肝素还抑制系膜细胞分泌白细胞介素6（IL-6），促进内皮细胞释放超氧化物歧化酶，抑制内皮细胞表达单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）。另外，普通肝素LMWH还可能直接影响免疫复合物肾炎的发生机制。普通肝素、反应性核小体原-抗体复合物相互作用，阻止这些免疫复合物与肾小球基底膜结合，并延缓和减轻Lpr/Lpr狼疮小鼠肾脏病变的进展，防止发生蛋白尿。肝素还能部分清除慢性血清病性肾小球肾炎模型动物肾小球内沉积的抗原。
3.调节细胞增殖作用：肝素还有调节细胞增殖的作用。小剂量肝素（中位有效剂量2～5μg/mL）抑制细胞膜细胞的血管平滑肌细胞增殖，促进内皮细胞和成纤维细胞增殖，大剂量肝素（中位有效剂量200～500μg/mL）也能抑制内皮细胞的增殖。肝素对细胞增殖的不同影响可能与下列因素有关：①促进转化生长因子（TGFβ）从无活性的复合物中释放出来，后者促进成纤维细胞增殖并抑制其他类型细胞增殖；②促进碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）诱导的内皮细胞增殖，抑制bFGF介导的动脉平滑肌细胞增殖；③阻抑血小板源性生长因子（PDGF）和内皮素（ET-1）的释放。肝素对不同细胞的不同调节作用对于促进创伤修复、防止过度增殖和硬化可能具有重要意义。肝素对细胞增殖的影响与下列细胞内信息传导途径有关：抑制细胞内钙离子动员；阻断钠/氢离子交换；阻断磷脂酰肌醇代谢；抑制蛋白激酶C和丝裂原活化蛋白激酶；阻断细胞周期；抑c-fos、c-myc、sgk基因表达。
4.扩张血管与降压作用：肝素具有扩张血管和降低血压的作用。其机制为：肝素通过直接活化bFGF受体或促进bFGF与受体的相互作用，通过促进内皮细胞释放一氧化氮（NO），促进cAMP的形成，以及促进ATP敏感钾通道活化使血管平滑肌松弛。另外，肝素还抑制ET-1的释放，并减弱血管对外源ET-1的反应。
5.对脂质代谢的影响：肝素可以促进脂蛋白脂酶的释放和保护其活性，因而可以降低血脂。文献报道，使用LWMH治疗12～24个月可以显著降低血透患者的血清总胆固醇、甘油三酯、载脂蛋白B水平，而普通肝素则无明显的降脂作用。
6.调节细胞外基质的代谢：肝素可以逆转高糖诱导的系膜细胞Ⅳ型胶原mRNA高表达，并能阻断肝细胞产生Ⅳ型胶原形成胶原纤维。另外，肝素可以促进内皮细胞表达细胞外基质降解酶t-PA活性，促进肾小球细胞外基质金属蛋白酶MMP-9的表达，从而促进细胞外基质的降解。
肝素是一种酸性黏多糖，在人体内系由肥大细胞分泌而自然存在于血液中。在体内体外均能延缓或阻止血液凝固。
【临床应用】用于各种疾病并发的弥散性血管内凝血；用于心脏手术体外循环，防止血栓形成或栓塞（心肌梗死、血栓性静脉炎）及术后血栓形成等。
【用法与用量】静脉滴注：5000U加入5%～10%葡萄糖注射液或生理盐水100mL中滴注，每分钟速度20～30滴，需要时每隔4～6小时滴注1次，总量可达25000U/d。用于体外循环时，375U/kg，体外循环超过1h者每千克体重增加125U。深部肌内注射：每次10000～12500U，8～12h/次。
【禁忌证】禁用于出血性病人和伴有凝血迟缓的病人。有明显肝肾功能不良及血压过高的病人、孕妇及产后慎用。长期使用偶可发生暂时性秃发症、骨质疏松和自发性骨折。
【特殊人群】普通肝素（unfractonated heparin）不通过胎盘屏障，也不存在于母乳中，参照美国FDA对药物的分类属于C类药物。在妊娠期，抗凝剂的选择不仅仅需要考虑治疗效果，还要考虑抗凝剂对胎儿的安全性，以及在围分娩期适时停止抗凝剂的使用，以防止不必要的出血。有临床医生应用小剂量肝素钠即每天500mL5%葡萄糖注射液加肝素钠25mg静脉滴注（3h滴完），孕妇及新生儿均未出现血小板减少及出血倾向，PT、APTT略有延长但未超过正常值的1.5倍。这一观察结果并不能代表以后的观察结果。总的说来，肝素在孕期使用是安全的，因大分子不易过胎盘，但使用时间不大于3个月，且使用剂量不大于15000U/d，如孕38w后仍需使用则有增加产后出血的危险。值得注意的是分娩前24小时应停止静滴肝素钠。
【药物相互作用】阿司匹林与肝素并用时可使抗凝效力增强，应慎用。肝素与右旋糖酐并用可提高两者对弥散性血管内凝血的疗效，尤其对重型流行性脑脊髓膜炎及流行性出血热所致的弥散性血管内凝血疗效更好。肝素并用碳酸氢钠、乳酸钠等纠正酸血症药物可促进肝素的抗凝作用。
【剂型】注射剂：1000U，5000U。
【临床用药评价】肝素是一个使用时间很长的经典的抗凝药物，不可否认其抗凝效果非常好。同时不良反应也不容忽视。因此在使用的同时，临床医生都会为了用药安全进行监测。肝素抗凝效果通过监测激活的凝血酶时间（ACT）、APTT而获得。治疗过程中须调整肝素输注速度以保持ACT在200～300s或APTT时间达到对照值的1.5～2倍，至少6h检查一次。ACT检测方法简易，病房内即可操作，且可随时反复监测，但在敏感度和精确度方面比APTT稍差。当肝素剂量稳定后，至少每日两次ACT或APTT检查。必须保持最低程度的抗凝水平以使机体获得有效的抗血栓形成状态。抗凝不充分可导致血栓进一步繁衍、复发及肺栓塞的发生。如果APTT保持高于1.5倍对照值，很少发生血栓再发，抗凝达不到这一标准可导致20%～25%的复发率。如果APTT低于对照值的1.5倍，血中肝素水平可通过追加额外剂量及加快输注速度来迅速升高。当APTT持续偏高，肝素输注可暂时停止，但不要超过1小时。