利伐沙班
【中文名称】利伐沙班
【中文别名】5-氯-N-（（（5S）-2-氧代-3-（4-（3-氧代吗啉-4-基）苯基）-1，3-恶唑啉-5-基）甲基）噻吩-2-甲酰胺；利伐沙班中间体。
【英文名称】Rivaroxaban
【商品名】拜瑞妥
【药理作用】利伐沙班是一种口服、具有生物利用度的Ⅹa因子抑制剂，其选择性地阻断Ⅹa因子的活性位点，且不需要辅因子（如抗凝血酶Ⅲ）以发挥活性。通过内源性及外源性途径活化Ⅹ因子为Ⅹa因子（FⅩa），在凝血级联反应中发挥重要作用。
利伐沙班在使用常规剂量时依赖性抑制Ⅹa因子活性，应用Neoplastin®试剂测定的凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（aPTT）及HepTest®肝素定量检测可见剂量依赖性延长。抗Ⅹa因子活性同样受利伐沙班影响。
【毒理研究】遗传毒性：利伐沙班Ames试验、体外V79中国仓鼠肺细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性：大鼠经口给予利伐沙班达200mg/kg/d，未见雄性或雌性动物生育力的明显异常。基于未结合药物全身暴露量（AUC），该剂量使暴露量水平至少为人体口服剂量20mg时药物暴露量的13倍。胚胎-胎仔生殖毒性可见大鼠母体出血及妊娠兔植入后妊娠丢失发生率升高，妊娠兔经口给予利伐沙班≥10mg/kg，毒性表现为再吸收率增加、存活胎仔数量减少，胎仔体重减轻，相当于人最高推荐剂量20mg/d未结合药物AUC约4倍。妊娠大鼠经口给予利伐沙班120mg/kg，胎仔体重减轻，相当于人未结合药物AUC约14倍。围产期生殖毒性：大鼠经口给予利伐沙班达40mg/kg（约为人未结合药物AUC的6倍），可见母体出血、母体及胎鼠死亡。致癌性：小鼠或大鼠经口给药2年，未见与药物相关的致癌性。在雄性和雌性小鼠给药剂量为60mg/kg/d，未结合药物的AUC分别为人体剂量20mg/d时未结合药物AUC的1倍及2倍。在雄性及雌性大鼠给药剂量为60mg/kg/d，未结合药物的AUC分别为相应人体AUC的2倍及4倍。
【临床实用】
1.用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预防静脉血栓形成（VTE）。
2.用于治疗成人静脉血栓形成（DVT），降低急性DVT后DVT复发和肺栓塞（PE）的风险。
3.用于具有一种或多种危险因素（如充血性心力衰竭、高血压、年龄≥75岁、糖尿病、卒中或短暂性脑缺血发作病史）的非瓣膜性房颤成年患者，以降低卒中和全身性栓塞的风险。
【用法用量】利伐沙班给药方式：口服。
利伐沙班10mg可与食物同服，也可以单独服用。
利伐沙班15mg或20mg片剂应与食物同服。
预防择期髋关节或膝关节置换手术成年患者的静脉血栓形成，推荐剂量为口服利伐沙班10mg，每日1次。如伤口已止血，首次用药时间应在手术后6～10h之间。
对于接受髋关节大手术的患者，推荐治疗疗程为35d。
对于接受膝关节大手术的患者，推荐治疗疗程为12d。
如果发生漏服，患者应立即服用利伐沙班，并于次日继续每日服药1次。
治疗DVT，降低急性DVT复发和PE的风险。
急性DVT的初始治疗推荐剂量是前3周15mg每日2次，之后维持治疗及降低DVT复发PE风险的剂量是20mg每日1次。
在谨慎评估治疗获益与出血风险之后，应根据个体情况确定治疗持续时间。应基于一过性危险因素（如近期接受手术、创伤、制动）进行短期治疗（3个月），并应基于永久性危险因素或者特发性DVT进行长期治疗。对于该适应证，使用利伐沙班超过12个月的经验上不充足。
如果在15mg每日2次治疗期间（第1～21d）发生漏服，患者应立即服用利伐沙班，以确保每日服用30mg利伐沙班。这种情况下可能需一次服用2片15mg片剂。之后，应依照用药建议继续接受常规的15mg每日2次给药。
如果在20mg每日1次治疗期间（第22d和以后）发生漏服，患者应立即服用利伐沙班，之后应依照推荐剂量继续接受每日1次给药。不应为了弥补漏服的剂量而在一日之内将剂量加倍。
用于非瓣膜性房颤成年患者，降低卒中和全身性栓塞的风险。
推荐剂量是20mg每日1次，该剂量同时也是最大推荐剂量，对于低体重和高龄（＞75岁）的患者，医师可根据患者的情况，酌情使用15mg每日1次。
在利伐沙班预防卒中和全身栓塞的获益大于出血风险的情况下，应接受长期治疗。
如果发生漏服，患者应立即服用利伐沙班，并于次日继续接受每日一次给药。不应为了弥补漏服的剂量而在一日之内将剂量加倍。
1.因手术及其他干预治疗而停药。如果为了降低手术或其他干预过程的出血风险而必须停止抗凝治疗，则必须在干预之前的至少24h停止使用利伐沙班，以降低出血风险。考虑到利伐沙班起效快，在手术或其他干预过程之后，一旦确定已充分止血，应该立即重新使用利伐沙班。如果在手术干预期间或之后无法服用口服药物，考虑给予非口服抗凝剂。
2.在治疗过程中可采取以下给药选择：对于不能整片吞服的患者，可在服药前将10mg、15mg或20mg利伐沙班片压碎，与苹果酱混合后立即口服。在给予压碎的利伐沙班15mg或20mg片剂后，应当立即进食。
对于有鼻胃管或胃饲管的患者，通过鼻胃管（NG）或胃饲管给药：当确定胃管在胃内的位置后，也可将10mg、15mg或20mg利伐沙班片压碎，与50mL水混合成混悬液，通过鼻胃管或胃饲管给药。由于利伐沙班的吸收依赖于药物释放的部位，应避免在胃远端给药，因为在胃远端给药可能会使药物吸收下降，从而降低药物的暴露量。在给予压碎的利伐沙班15mg或20mg片剂后，应当立即通过肠内营养方式给予食物。
压碎的10mg、15mg或20mg利伐沙班片在水或苹果酱中可稳定长达4h。体外相容性研究表明，利伐沙班没有从混悬液中吸附至PVC或硅胶鼻胃管。
3.从维生素K拮抗剂（VKA）转换为利伐沙班。对降低卒中和全身性栓塞风险的患者，应停用VKA，在国际标准化比值（INR）≤3.0时，开始利伐沙班治疗。
对治疗DVT及降低急性DVT后DVT复发和PE风险的患者，应停用VKA，在国际标准化比值（INR）≤2.5时，开始利伐沙班治疗。
将患者接受的治疗从VKA转换为利伐沙班时，INR值会出现假性升高，但并不是衡量利伐沙班抗凝活性的有效指标，因此，不建议使用INR来评价利伐沙班的抗凝活性。
4.从利伐沙班转换为维生素K拮抗剂（VKA）。利伐沙班转换为VKA期间可能出现抗凝不充分的情况。转换为任何其他抗凝剂的过程中都应确保持续充分抗凝作用。应注意利伐沙班可促进INR升高。
对于从利伐沙班转换为VKA的患者，应联用VKA和利伐沙班，直至INR≥2.0。在转换期的前两天，应使用VKA的标准起始剂量，随后根据INR检查结果调整VKA的给药剂量。患者联用利伐沙班与VKA时，检测INR应在利伐沙班给药24h后、下一次利伐沙班给药之前进行。停用利伐沙班后，至少在末次给药24h后，可检测到可靠的INR值。
5.从非口服抗凝剂转换为利伐沙班。对正在接受非口服抗凝剂的患者，非持续给药的（如皮下注射低分子肝素），应在下一次预定给药时间前0～2h开始服用利伐沙班；持续给药的（如静脉给药的普通肝素），应在停药时开始服用利伐沙班。
6.从利伐沙班转换为非口服抗凝剂。停用利伐沙班，并在利伐沙班下一次预定给药时间给予首剂非口服抗凝剂。
【特殊人群】
1.老年患者用药：老年人的剂量需要依据出血风险、肾功能及全身状态决定，多数情况下无需调整剂量。在利伐沙班RECORD Ⅰ—Ⅲ临床研究的所有患者中，约有54%为65岁和大于65岁的患者，其中约有15%为大于75岁。在ROCKET AF研究中，约有77%为65岁和大于65岁的患者，其中约有38%大于75岁。在Einstein DVT、PE及Extension研究中，约有37%的患者为65岁和大于65岁的患者，其中约有16%大于75岁。临床试验中，在老年人（65岁或65岁以上）中利伐沙班的疗效与在小于65岁的患者中观察到的疗效接近。在这些老年患者中，血栓形成及出血事件的发生率均较高，但风险特征在所有年龄组中评价均为获益。
2.儿童用药：尚无任何证据明确利伐沙班用于0～18岁未成年人的安全性和有效性。因此，不推荐将利伐沙班用于18岁以下的未成年人。
3.孕妇及哺乳期妇女用药：妊娠期尚未确定利伐沙班用于妊娠期妇女的安全性和疗效。动物研究显示有生殖毒性。由于潜在的生殖毒性、内源的出血风险以及利伐沙班可以通过胎盘，因此，利伐沙班禁用于妊娠期妇女。育龄妇女在接受辛伐沙班治疗期间应避孕。分娩尚未在临床试验中研究利伐沙班在分娩期间的安全性及有效性。然而，在动物研究中，在40mg/kg的利伐沙班剂量下（约为在20mg/d的人用剂量下，人体未结合药物最高暴露量的硝），发生了母体出血、母体及胎儿死亡。哺乳期尚未确定利伐沙班用于哺乳期妇女的安全性和疗效。动物研究的数据显示利伐沙班能进入母乳，因此利伐沙班禁用于哺乳期妇女。必须决定究竟是停止哺乳还是停止利伐沙班治疗。尚未在人体中进行过评价利伐沙班对生育力产生影响的专门研究。在对雄性和雌性大鼠生育力所做的一项研究中，未观察到任何影响。
除上述情况，还应注意以下患者：
肾功能损害的患者：轻度肾功能损害（肌酐清除率CrCl：50～80mL/min）的患者，无需调整利伐沙班剂量。中度（肌酐清除率30～49mL/min）或重度肾功能损害（肌酐清除率15～29mL/min）的患者，推荐下列剂量：对于择期髋关节或膝关节置换术的成年患者以预防静脉血栓形成时，中度肾功能损害（肌酐清除率30～49mL/min）者无须调整剂量。避免在CrCl＜30mL/min的患者中使用利伐沙班。用于治疗DVT后DVT复发和PE的风险时：前3周，患者应接受15mg每日3次。此后，推荐剂量为20mg每日2次。如果评估得出患者的出血风险超过DVT复发及PE的风险，必须考虑将剂量从20mg每日1次，降为15mg每日1次。使用15mg的建议基于PK模型，尚无临床研究。在CrCl＜30mL/min的患者中应避免使用利伐沙班。用于非瓣膜性房颤成年患者以降低卒中和全身性栓塞的风险时，推荐剂量为15mg每日1次。不建议肌酐清除率＜15mL/min的患者使用利伐沙班。
对于肝功能损害的患者有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者，包括达到Child Pugh B级和C级的肝硬化患者，禁用利伐沙班。
【药物的相互作用】对于应用吡咯类抗真菌药（如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑）或HIV蛋白酶抑制剂（如利托那韦）等全身用药的患者，不推荐同时使用利伐沙班。因为以上药物是CYP3A4和P-gp的强效抑制剂，同用可能会引起有临床意义的利伐沙班血药浓度升高（平均2.6倍），增加出血风险。在合并使用影响止血作用的药物（如NSAIDs、乙酰水杨酸、血小板聚集抑制剂）的患者中，需小心用药。对于存在溃疡性胃肠疾病发生风险的患者，应考虑采取适当的预防性治疗。
以下情况不推荐出血风险较高的患者使用利伐沙班：先天性或获得性出血性疾病；未控制的严重高血压；其他不伴活动期溃疡但可导致出血并发症的胃肠道疾病（如炎症性肠病、食管炎、胃炎和胃食管反流病）；血管源性视网膜病；支气管扩张症或肺出血史。
髋部骨折手术的静脉血栓预防。尚无利伐沙班用于髋部骨折手术患者的干预性临床研究以评价利伐沙班的疗效和安全性。
尚未在使用人工心脏瓣膜的患者中研究利伐沙班的安全性和疗效；没有任何数据支持利伐沙班20mg（中度或重度肾功能损害患者的剂量为15mg）可为这一患者人群提供充分抗凝作用。因此，不推荐将利伐沙班应用于此类患者。
【不良反应】出血：使用利伐沙班时最常见的不良反应为出血。用于非瓣膜性颤患者中可降低卒中和全身性栓塞的风险。在ROCKET AF试验中，与永久性停药相关的最常见的不良反应为出血事件，发生率为利伐沙班组4.3%、华法林组3.1%。在两个治疗组中因非出血不良事件而停药的发生率接近。
血液及淋巴系统疾病：粒细胞缺乏症、血小板减少。
胃肠道疾病：腹膜后出血。
肝胆疾病：黄疸、胆汁淤积、肝炎（含肝细胞损伤）。
免疫系统疾病：超敏反应、过敏反应、过敏性休克、血管性水肿。
神经系统疾病：脑出血、硬膜下血肿、硬膜外血肿、轻偏瘫。
皮肤及皮下组织：Stevens-Johnson综合征。
【临床用药评价】利伐沙班在临床使用过程中确实疗效显著，给药方便，可以口服。上述优势尤其受广大患者的欢迎。但同时不可否认的是，对于大部分国内患者来说，该药的价格过高，是很多患者经济上所不能承受的。