磺达肝葵钠
【中文名称】磺达肝癸钠
【英文名称】Fondaparinux sodium
【商品名】安卓ARIXTRA
【通用名】磺达肝癸钠注射液
【分子式】C31H43N3Na10O49S8
【分子量】1728.0815
【药理作用】磺达肝癸钠是一种人工合成的、活化因子Ⅹ选择性抑制剂。其抗血栓活性是抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）介导的对因子Ⅹa选择性抑制的结果。通过选择性结合于ATⅢ，磺达肝癸钠增强了大约300倍（ATⅢ）对因子Ⅹa原来的中和活性。而对因子Ⅹa的中和作用打断了凝血级联反应，并抑制了凝血酶的形成和血栓的增大。磺达肝癸钠不能灭活凝血酶（活化因子Ⅱ），并对血小板没有作用。
在本品2.5mg剂量时，不影响常规凝血实验如活化部分凝血活酶时间、活化凝血时间或者血浆凝血酶原时间/国际标准化比值，也不影响出血时间或纤溶活性。磺达肝癸钠不会与来自肝素诱导血小板减少症患者的血浆发生交叉反应。
【毒理研究】基于常规的安全性药理学研究、重复剂量毒性研究以及基因毒性研究的临床资料没有显示本品对人类的特殊风险。动物研究由于其有限的暴露，不足以说明其生殖毒性的作用。
【药代动力学】
1.吸收：皮下给药后，磺达肝癸钠能完全快速地被吸收（绝对生物利用度为100%）。年轻健康受试者皮下单次注射本品2.5mg后，血浆峰浓度（平均峰浓度，meanCmax=0.34mg/L）在给药后2h达到。给药后25min达到血浆平均峰浓度值的半数值。
2.分布：磺达肝癸钠的分布容积是有限的（7～11L）。体外，磺达肝癸钠以剂量依赖血浆浓度结合的形式高度特意地结合于抗凝血酶蛋白（在0.5～2mg/L的浓度范围内为97%～98.6%）。磺达肝癸钠与其他血浆蛋白结合不明显，包括血小板因子4。由于磺达肝癸钠与ATⅢ以外的血浆蛋白结合不明显，预期不会与其他药物发生蛋白结合置换方面的相互作用。
3.代谢：尽管没有得到全面的评价，没有有关磺达肝癸钠代谢，特别是形成活性代谢物的证据。磺达肝癸钠在体外不会抑制CYP450（CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1或CYP3A4）。因此，预期本品在体内不会通过抑制CYP介导的代谢与其他药物发生相互作用。
4.排泄/消除：本品在年轻和老年的健康受试者中的消除半衰期大约分别为17和21h。磺达肝癸钠64%～77%被肾脏以原形药物排泄。
【临床运用】本品用于进行下肢重大骨科手术如髋关节骨折、重大膝关节手术或者髋关节置换术等患者，预防静脉血栓栓塞事件的发生。
【不良反应】对本品2.5mg剂量的安全性进行了评价，其中3595位进行重大下肢骨科手术的患者治疗使用时间达9d；327位进行髋关节骨折手术的患者，经过初始1w的预防治疗后再给予3w的治疗；1407位进行腹部手术的患者治疗达9d；425位具有血栓栓塞并发症风险的内科患者中治疗达到14d。
研究者报道的、至少与本品可能有关的不良反应见下列频次分组（常见：≥1%，＜10%；不常见：≥0.1%，＜1%；罕见：≥0.01%，＜0.1%）及根据严重程度依次降低的次序进行的全身器官分类。这些不良反应应根据外科和内科的情况进行解释。在进行下肢重大骨科手术和/或腹部手术患者中的不良反应：
1.感染与侵染：手术后伤口感染极少见。
2.血液和淋巴系统异常：常见手术后出血、贫血、出血（鼻衄、胃肠道出血、咯血、血尿、血肿）、血小板减少症、紫癜、血小板增生症、血小板异常、凝血异常少见。
3.免疫系统异常：过敏反应极少见。
4.代谢和营养异常：低钾血症极少见。
5.神经系统异常：焦虑、嗜睡、眩晕、头昏、头痛和谵妄极少见。
6.脉管系统异常：低血压极少见。
7.呼吸、胸腔及纵膈异常：呼吸困难、咳嗽极少见。
8.胃肠道异常：不常见恶心、呕吐；腹痛、消化不良、胃炎、便秘、腹泻极少见。
9.肝胆系统异常：肝酶升高、肝功能异常、罕见胆红素血症较少见。
10.皮肤和皮下组织异常：皮疹、瘙痒症较少见。
11.全身异常及给药部位情况：水肿、外周水肿、发热、伤口溢液罕见；较少见胸痛、疲倦、潮红、腿痛、生殖器水肿、潮热、晕厥。
在内科患者中的不良反应：
1.血液和淋巴系统异常：常见出血（血肿、血尿、咯血、齿龈出血）；贫血较少见。
2.呼吸、胸腔及纵膈异常：不常见呼吸困难。
3.皮肤和皮下组织异常：不常见皮疹、瘙痒症。
4.全身异常及给药部位情况：胸痛较少见。
在其他研究或上市后临床经验中，颅内出血和腹膜后出血的病例报道极少。
【特殊人群】在老年健康受试者中，磺达肝癸钠经过皮下途径给药后，在2～8mg剂量范围内其药代动力学参数呈线性关系。每日1次给药后，稳态血浆浓度在给药后3～4d获得，Cmax和AUC增加1.3倍。
髋关节置换术后患者接受本品2.5mg每日1次后平均稳态药代动力学参数估计值：Cmax（mg/L）-0.39（31%）\Tmax（h）-2.8（18%）及Cmin（mg/L）-0.14（56%）。在髋关节骨折的患者中，磺达肝癸钠稳态血浆浓度：Cmax（mg/L）-0.50（32%）\C分钟（mg/L）-0.19（58%），这与他们的年龄大有关系。
【FDA妊娠分级】
1.B级：在动物繁殖研究中（并未进行孕妇的对照研究），未见到药物对胎儿的不良影响，或在动物繁殖性研究中发现药物有副作用，但这些副作用并未在设对照的、妊娠首3个月的妇女中得到证实（也没有在其后6个月具有危害性的证据）。
2.儿科患者：磺达肝癸钠未在该人群中进行研究。
3.老年患者：由于肾功能会随年龄增大而降低，老年人对磺达肝癸钠的消除能力会减低。
4.性别：根据体重调整后没有观察到性别差异。
5.种族：由于种族不同可能导致的药代动力学差异没有进行前瞻性的研究。然而，在亚洲（日本）健康受试者中进行的研究与白种人健康受试者相比没有显示药代动力学方面的差异。类似的，在进行骨科手术的黑人和白人之间没有观察到血浆清除的差异。
6.体重：磺达肝癸钠血浆清除随体重增加而增加（每增加10千克体重，其血浆清除增加9%）。肝功能损害患者：没有在肝功能损害患者中进行磺达肝癸钠药代动力学研究。
磺达肝癸钠64%～77%被肾脏以原形药物排泄。在中度肾功能损害和重度肾功能损害的患者中，相关的终末半衰期值分别为29和72h。
【药物相互作用】本品与那些可增加出血危险性的药物联合使用时，出血的风险会增加。口服抗凝药（华法林）、血小板抑制剂（乙酰水杨酸）、非甾体类抗炎药物（吡罗昔康）及地高辛不影响本品的药代动力学。在药物相互作用研究中所使用的本品剂量（10mg）高于本品适应证所用的推荐剂量。本品既不影响华法林INR的活性，也不影响在使用乙酰水杨酸或吡罗昔康治疗时的出血时间，也不影响稳态下的地高辛的药代动力学。
使用另一种抗凝药物治疗的后续治疗：如果后续治疗将使用肝素或低分子肝素，首次注射通常应在末次注射本品1d后给予。如果需要使用维生素K拮抗剂进行后续治疗，应继续使用磺达肝癸钠治疗直至达到INR目标值。
【临床用药评价】该药的临床效果令人满意，使用过程中对于老年患者及肾功能受损患者应引起注意。不可否认的是该药的价格较高，是部分患者经济状况所不能承受的。
【贮藏】遮光，密封，25℃条件下保存（不要冷冻）。