阿司匹林
【药品名称】阿司匹林
【外文名】aspirin或acetylsalicylic acid
【别名】乙酰水杨酸
【药理作用】阿司匹林是最早被应用于抗栓治疗的抗血小板药物，已经被确立为治疗急性心肌梗死（AMI）、不稳定心绞痛及心肌梗死（MI）二期预防的经典用药。作用原理是阿司匹林通过与环氧化酶（cyclooxygenase，COX）中的COX-1活性部位多肽链530位丝氨酸残基的羟基发生不可逆的乙酰化，导致COX失活，继而阻断了AA转化为血栓烷A2（TXA2）的途径，抑制PLT聚集。
COXs是AA生成TXA2和前列腺素I2（PGI2）过程中的关键限速酶，在人体内有COX-1和COX-2两种形式，COX-1是PLT固有的。临床研究表明，对各种缺血性心脑血管疾病患者以及其他高危人群短期或长期阿司匹林治疗对预防在随后可能发生的心肌梗死、脑卒中、血管性死亡方面有明确的益处，但在最佳剂量和阿司匹林抵抗问题上仍存争议。随着对抗血小板聚集药物研究的不断深入，临床面临的主要问题是确定抗血小板聚集药物的疗效和副作用的实验室监测指标。
（1）镇痛作用：主要是通过抑制前列腺素及其他能使痛觉对机械性或化学性刺激敏感的物质（如缓激肽、组胺）的合成，属于外周性镇痛药。但不能排除中枢镇痛（可能作用于下视丘）的可能性。
（2）消炎作用：确切的机制尚不清楚，可能由于该品作用于炎症组织，通过抑制前列腺素或其他能引起炎性反应的物质（如组胺）的合成而起消炎作用，抑制溶酶体酶的释放及白细胞活力等也可能与其有关。
（3）解热作用：可能通过作用于下视丘体温调节中枢引起外周血管扩张，皮肤血流增加、出汗、使散热增加而起解热作用，此种中枢性作用可能与前列腺素在下视丘的合成受到抑制有关。
（4）抗风湿作用：该品抗风湿的机制，除解热、镇痛作用外，主要在于消炎作用。
（5）对血小板聚集的抑制作用：是通过抑制血小板的前列腺素环氧酶（prostaglandin cyclooxygenase）、从而防止血栓烷A2（thromboxane A2TXA2）的生成而起作用（TXA2可促使血小板聚集）。此作用为不可逆性。
【药物代谢动力学】口服后吸收迅速、完全。在胃内已开始吸收，在小肠上部可吸收大部分。吸收率与溶解度、胃肠道pH有关。食物可降低吸收速率，但不影响吸收量。肠溶片剂吸收慢。该品与碳酸氢钠同服吸收较快。吸收后分布于各组织，也能渗入关节腔、脑脊液中。阿司匹林的蛋白结合率低，但水解后的水杨酸盐蛋白结合率为65%～90%。血药浓度高时结合率相应地降低。肾功能不良及妊娠时结合率也低。半衰期为15～20h；水杨酸盐的半衰期长短取决于剂量的大小和尿pH，一次服小剂量时为2～3h；大剂量时可达20h以上，反复用药时可达5～18h。一次口服阿司匹林0.65g后，在乳汁中的水杨酸盐半衰期为3.8～12.5h。该品在胃肠道、肝及血液内大部分很快水解为水杨酸盐，然后在肝脏代谢。代谢物主要为水杨尿酸（salicyluric acid）及葡萄糖醛酸结合物，小部分氧化为龙胆酸（gentisic acid）。一次服药后1～2h达血药峰值。镇痛、解热时血药浓度为25～50μg/mL；抗内湿、消炎时为150～300μg/mL。血药浓度达稳定状态所需的时间随每日剂量及血药浓度的增加而增加，在大剂量用药（如抗风湿）时可长达7d。长期大剂量用药的患者，因药物主要代谢途径已经饱和，剂量微增即可导致血药浓度较大的改变。该品大部分以结合的代谢物、小部分以游离的水杨酸从肾脏排泄。服用量较大时，未经代谢的水杨酸的排泄量增多。个体间可有很大的差别。尿的pH对排泄速度有影响，在碱性尿中排泄速度加快，而且游离的水杨酸量增多，在酸性尿中则相反。
该品可在乳汁中排泄，哺乳期妇女口服650mg，5～8h后乳汁中药物浓度可达173～483μg/mL，故长期大剂量用药时婴儿有可能产生不良反应。
【药物毒性】复方阿司匹林为复方解热镇痛药，其中阿司匹林和非那西丁均具有解热镇痛作用。阿司匹林能抑制下丘脑前列腺素的合成和释放，恢复体温调节中枢感受神经元的正常反应性而起退热镇痛作用；阿司匹林还通过抑制外周前列腺素等的合成起镇痛、抗炎和抗风湿作用，阿司匹林还有抑制血小板聚集作用。咖啡因为中枢神经兴奋药，能兴奋大脑皮层，提高对外界的感应性，并有收缩脑血管，加强前两药缓解头痛的效果。急性毒性试验结果：大鼠经口LD50为1500mg/kg；小鼠经口LD50为1100mg/kg。
动物试验在前3个月应用该品可致畸胎，如脊椎裂、头颅裂、面部裂、腿部畸形，以及中枢神经系统、内脏和骨骼的发育不全。在人类也有报道应用该品后发生胎儿缺陷者。此外，在妊娠后期3个月长期大量应用该品可使妊娠期延长，有增加过期产综合征及产前出血的危险。在妊娠最后2w应用，可增加胎儿出血或新生儿出血的危险。在妊娠晚期长期用药也有可能使胎儿动脉导管收缩或早期闭锁，导致新生儿持续性肺动脉高压及心力衰竭。曾有在妊娠晚期过量应用或滥用增加死胎或新生儿死亡的发生率（可能由于动脉导管闭锁、产前出血或体重过低）的报道，但是应用一般治疗剂量尚未发现上述副作用。
【药物作用】镇痛解热、消炎抗风湿、治疗关节炎、抗血栓。该品对血小板聚集有抑制作用，阻止血栓形成，临床可用于预防暂时性脑缺血发作（TIA）、心肌梗塞、心房颤动、人工心脏瓣膜、动静脉瘘或其他手术后的血栓形成，也可用于治疗不稳定型心绞痛。抑制血小板凝集，减轻皮肤黏膜淋巴结综合征（川崎病），抵抗癌症，预防消化道肿瘤，长期规律地使用阿司匹林可以大大降低胃肠道肿瘤的发生率。
【临床实用】解热镇痛药，用于发热、疼痛及类风湿关节炎等。
阿司匹林对血小板的聚集有抑制作用，因此阿司匹林肠溶片适应证如下：
1.降低急性心肌梗死疑似患者的发病风险。
2.预防心肌梗死复发。
3.中风的二级预防。
4.降低短暂性脑缺血发作（TIA）及其继发脑卒中的风险。
5.降低稳定性和不稳定性心绞痛患者的发病风险。
6.动脉外科手术或介入手术后，如经皮冠状动脉腔内成形术（PTCA）、冠状动脉旁路术（CABG）、颈动脉内膜剥离术、动静脉分流术。
7.预防大手术后深静脉血栓和肺栓塞。
8.降低心血管危险因素者（冠心病家族史、糖尿病、血脂异常、高血压、肥胖、抽烟史、年龄大于50岁者）心肌梗死发作的风险。
【用法用量】
1.小儿口服量：
研究发现，如果孩子在患病毒感染性疾病时服用了阿司匹林，患瑞氏综合征（一种严重的药物不良反应，死亡率高）的可能性更高。所以建议不要给孩子或任何不到19岁的人服用阿司匹林。要常备对乙酰氨基酚或布洛芬来缓解疼痛和发热。
（1）解热、镇痛，每日按体表面积1.5g/m2，分4～6次口服，或每次按体重5～10mg/kg，或每次每岁60mg，必要时4～6h1次。
（2）抗风湿，每日按体重80～100mg/kg，分3～4次服，如1～2w未获疗效，可根据血药浓度调整用量。有些病例需增至每日130mg/kg。
（3）小儿用于皮肤黏膜淋巴结综合征（川崎病），开始每日按体重80～100mg/kg，分3～4次服，热退2～3d后改为每日30mg/kg，分2～4次服，连服2个月或更久，血小板增多、血液呈高凝状态期间，每日5～10mg/kg，每日1次。
（4）预防血栓、动脉粥样硬化及心肌梗塞：0.3g/次，每日1次；预防暂时性脑缺血，每次0.6g，每日2次。
（5）治疗胆道蛔虫：每次lg，每日2～3次，连服2～3d。
（6）治疗X线照射或放疗引起的腹泻，每次服0.6～0.9g，每日4次。
（7）治足癣，先用温开水或1∶5000高锰酸钾溶液洗涤，然后将该品粉末撒布患处，一般2～4次可愈。水杨酸类早晨给药达峰时间长，半衰期长，晚间相反。合理给药应早晨用量略增加。晚间加服一次。
2.成人口服量：
（1）解热、镇痛，一次0.3～0.6g，每日3次，必要时每4h1次。
（2）抗风湿，每日3～5g（急性风湿热可用到7～8g），分4次口服。
（3）抑制血小板聚集，尚无明确用量，多数主张应用小剂量，如50～150mg，每24h1次。
（4）治疗胆道蛔虫病，一次lg，每日2～3次，连用2～3d；阵发性绞疼停止24h后停用，然后进行驱虫治疗。
【最佳用量】
（1）在预防瓣膜性心脏病发生全身性动脉栓塞方面，单独应用阿司匹林无效，但与双嘧达莫合用可加强小剂量双嘧达莫的效果。
（2）避免和糖皮质激素合用；避免与香豆素类抗凝药、降血糖药氨甲蝶呤、巴比妥类、苯胺类等合用。
（3）饭后服。美国胸科医师学会抗栓和溶栓治疗学会（ACCP）的循证指南指出，使用阿司匹林预防心肌梗死、脑卒中和血管性死亡，患者应根据病情，使用最佳剂量。
大量的临床试验显示，对大部分病人来说，包括慢性稳定性或不稳定心绞痛患者，阿司匹林75mg/d可有效降低发生急性心肌梗死和死亡的危险。这一剂量也可降低一过性脑缺血发作患者脑卒中和死亡的发生率。欧洲一项脑卒中预防研究显示，既往有一过性脑缺血发作和脑卒中病史的患者使用阿司匹林25mg，每日2次，即50mg/d可降低脑卒中或死亡的危险。临床实践证明，患者即使服用比表中剂量更高的阿司匹林，疗效不会进一步增加，但副作用的发生却大大增加。因此在治疗各种血栓性疾病中，患者应该使用最小的有效剂量，亦即长期应用50～160mg/d，以达到最大疗效，而毒副作用则减至最小，这才是患者服用阿司匹林的最佳剂量。
【注意事项】阿司匹林应与食物同服或用水冲服，以减少对胃肠的刺激。
阿司匹林和酒不能同时吃。酒的主要成分酒精，在肝脏乙醇脱氢酶作用下变成乙醛，再在乙醛脱氢酶作用下变成乙酸，进而生成二氧化碳和水。阿司匹林会降低乙醛脱氢酶活性，阻止乙醛氧化为乙酸，导致体内乙醛堆积，使全身疼痛症状加重，并导致肝损伤。
【不良反应】
1.胃肠道症状：胃肠道症状是阿司匹林最常见的不良反应，较常见的症状有恶心、呕吐、上腹部不适或疼痛等。
口服阿司匹林可直接刺激胃黏膜引起上腹不适及恶心呕吐。长期使用易致胃黏膜损伤，引起胃溃疡及胃出血。长期使用应经常监测血象、大便潜血试验及必要的胃镜检查。
应用阿司匹林时最好饭后服用或与抗酸药同服，溃疡病患者应慎用或不用。增强胃黏膜屏障功能的药物，如米索前列醇等，对阿司匹林等非甾体抗炎药引起的消化性溃疡有特效。
2.过敏反应：特异性体质者服用阿司匹林后可引起皮疹、血管神经性水肿及哮喘等过敏反应，多见于中年人或鼻炎、鼻息肉患者。系阿司匹林抑制前列腺素的生成所致，也与其影响免疫系统有关。哮喘大多严重而持久，一般用平喘药多无效，只有激素效果较好。还可出现典型的阿司匹林三联症（阿司匹林不耐受、哮喘与鼻息肉）。
3.中枢神经系统：神经症状一般在服用量大时出现，出现所谓水杨酸反应，症状为头痛、眩晕、耳鸣、视听力减退，用药量过大时，可出现精神错乱、惊厥甚至昏迷等，停药后2～3d症状可完全恢复。大剂量时还可引起中枢性的恶心和呕吐。
4.肝损害：阿司匹林引起肝损伤通常发生于大剂量应用时。这种损害不是急性的作用，其特点是发生在治疗后的几个月，通常无症状，有些患者出现腹部的右上方不适和触痛。血清肝细胞酶的水平升高，但明显的黄疸并不常见。这种损害在停用阿司匹林后是可逆的，停药后血清转氨酶多在1个月内恢复正常，全身型类风湿病儿童较其他两型风湿病易出现肝损害。
阿司匹林引起肝损害后，临床处理方法是停药，给予氨基酸补液、VitC及肌苷等药物，口服强的松，症状一般在1周后消失。
5.肾损害：长期使用阿司匹林可发生间质性肾炎、肾乳头坏死、肾功能减退。长期大量服用该品可致氧化磷酸化解耦联，钾从肾小管细胞外逸，导致缺钾、尿中尿酸排出过高，较大损害是下段尿中可出现蛋白、细胞、管型等。有人认为，部分肾盂癌是滥用阿司匹林等止痛药的继发性并发症。
6.对血液的影响：阿司匹林通常不改变白细胞和血小板的数量及血细胞比容、血红蛋白的含量。但长期应用阿司匹林可导致缺铁性贫血。
7.心脏毒性：治疗剂量的阿司匹林对心血管没有重要的直接作用。大剂量可直接作用于血管平滑肌，而导致外周血管扩张。中毒剂量可通过直接和中枢性血管运动麻痹作用而抑制循环功能。
8.瑞氏综合征：阿司匹林应用于儿童流感或水痘治疗时可能引起瑞氏综合征。瑞氏综合征是一种急性脑病和肝脏脂肪浸润综合征，常常发生于某些急性病毒性传染病以后，病因尚不明确，但普遍认为与下列因素有关：病毒（流感病毒和水痘病毒）、水杨酸盐、外源性病毒（如黄曲霉素）、内在代谢缺陷等，各因素可相伴存在或各因素间相互影响而造成。临床上病毒性感冒时不主张使用阿司匹林。
9.交叉过敏反应：对该品过敏时也可能对另一种水杨酸类药过敏，但是对该品过敏者不一定对非乙酰化的水杨酸类药过敏。
【特殊人群】就老年人来说，长期服用阿司匹林，年纪越大，内出血的可能性就越大。包括胃出血和脑部出血。
病毒性感染伴有发热的儿童不宜使用，有报道，16岁以下的儿童、少年患流感、水痘或其他病毒性感染，再服用阿司匹林，出现严重的肝功能不全合并脑病症状，虽少见，却可致死。
孕妇不宜服用。孕后3个月内服用可引起胎儿异常；定期服用，可致分娩延期，并有较大出血危险，在分娩前2～3w应禁用。
【禁用情况】
1.有出血症状的溃疡病或其他活动性出血时。
2.血友病或血小板减少症。
3.溃疡病或腐蚀性胃炎。
4.葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺陷者（该品偶见引起溶血性贫血）。
5.痛风（该品可影响其他排尿酸药的作用，小剂量时可能引起尿酸滞留）。
6.肝功能减退时可加重肝脏毒性反应，加重出血倾向，肝功能不全和肝硬化患者易出现肾脏不良反应。
7.心功能不全或高血压，大量用药时可能引起心力衰竭或肺水肿。
8.肾功能衰竭时可有加重肾脏毒性的危险。
【强调】
慎用情况：
1.有哮喘及其他过敏性反应时。
2.对于甲亢危象而引起高热的病人慎用。
【临床用药评价】阿司匹林是一种历史悠久的解热镇痛药。由于口服后易吸收，在全身组织分布广，作用强，阿司匹林在临床上被广泛用于发热、头痛、神经痛、肌肉痛、风湿热、急性风湿性关节炎等的治疗。随着阿司匹林的广泛应用，其不良反应也逐渐增多，因此，在使用阿司匹林治疗各种疾病的时，要严密监视其不良反应。长期服用阿司匹林的最大副作用包括胃出血和脑部出血，年纪越大，内出血的可能性就越大。对于临床医生而言，全面认识阿司匹林的利弊，针对患者给出正确的治疗，非常有必要，并非简单、统一地给药。