替地肝素（Tedelparin）
【药品名】达肝素钠
【通用名】Tedelparin/Dalteparin
【商品名】法安明®/Frag分钟®
【重均分子量】6000
【药理作用】本品为从猪黏膜中提取精制的低分子量肝素钠，分子量4000～6000，为新代抗血栓形成药，具有明显的抗血栓功能，特别是抗凝血因子Ⅹa的作用强，使凝血方面发生明显变化，也不延长出血时间，出血的危险性减少，抗凝血酶作用极弱。
【体内过程】口服不能吸收。与常规的肝素相比，本品生物利用度高达90%，作用时间可持续24h，皮下注射后血浆消除t1/2为4h，静脉注射血浆消除t1/2约为2h。主要经肾脏排泄，其肾脏清除率为20～30mL/min，肾功能不全者的半衰期可见延长。
【临床用途】用于一般手术，特别是肿瘤手术时预防深静脉血栓的形成。
【不良反应】可见血小板减少、肝功异常和注射部位出血及瘀斑；偶见转氨酶及碱性磷酸酶变化；有报道鞘内硬膜外麻醉和术后置留硬膜外导管的同时，使用替地肝素可导致脊柱内出血，脊柱内出血会引起不同程度的神经损伤，包括长期或永久性的麻痹。
【用法用量】如果需要，可通过测定抗-Ⅹa以监测达肝素钠的活性。
1.急性深静脉血栓的治疗。达肝素钠可以皮下注射，每日1次，也可每日2次。每日1次用法：200IU/kg体重，皮下注射每日1次，不需要监测抗凝血作用，每日总量不可超过18000IU。每日2次用法：100IU/kg，该剂量适用于出血危险较高的患者。通常治疗中无须监测，但可进行功能性抗-Ⅹa测定。皮下注射后3～4h取血样，可测得最大血药浓度。推荐的血药浓度范围为0.5～1.0IU抗-Ⅹa/mL。用达肝素钠的同时，可以立即口服维生素K拮抗剂。达肝素钠治疗应持续到凝血酶原复合物水平（因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ）降至治疗水平。通常联合治疗至少需要5d。血液透析和血液过滤期间预防凝血。
2.慢性肾衰竭，患者无已知出血危险：血液透析和血液过滤不超过4h：静脉快速注射5000IU。血液透析和血液过滤超过4h：静脉快速注射30～40IU/kg，继以静脉输注每小时10～15IU/kg。正常情况下，患者进行长期血液透析应用本品时，需要调整剂量的次数很少，因而检测抗-Ⅹa浓度的次数也很少。给予的剂量通常使血浆浓度保持在0.5～1.0IU抗-Ⅹa/mL的范围内。
3.急性肾衰竭患者有高度出血的危险：静脉快速注射5～10IU/kg，继以静脉输注每小时4～51U/kg。进行急性血液透析的患者治疗间歇较短，应对抗-Ⅹa进行全面监测。血浆浓度应保持在0.2～0.4IU抗-Ⅹa/mL的范围内。
4.不稳定型冠状动脉疾病，如不稳定型心绞痛和非Q-波型心肌梗塞皮下注射120IU/kg，每日2次。最大剂量为10000IU/12h。至少治疗6d，如医生认为必要可以延长。推荐同时使用低剂量乙酰水杨酸。
5.预防与手术有关的血栓形成：①伴有血栓栓塞并发症危险的大手术：术前1～2h皮下注射2500IU，术后每日早晨皮下注射2500IU直到患者可活动，一般需要5～7d或更长。②具有其他危险因素的大手术和矫形手术：术前晚间皮下注射5000IU，术后每晚皮下注射5000IU。治疗须持续到患者可活动为止，一般需5～7d或更长。另外也可术前1～2h皮下注射2500IU，术后8～12h皮下注射2500IU。然后每日早晨皮下注射5000IU。
【禁忌证】对本药过敏；急性胃十二指肠溃疡和脑出血；严重凝血疾患；中毒性心内膜炎；中枢神经系统、眼及耳受伤或手术；用达肝素钠时体外血小板聚集试验结果阳性的血小板减少症病人；治疗急性深静脉血栓形成时伴用局部麻醉。
【注意事项】对于血小板减少症和血小板缺陷、严重肝及肾功能不全、未控制的高血压、高血压性或糖尿病性视网膜病以及已知对肝素及/或低分子质量肝素过敏者，建议慎用此药。对新近手术的病人应用大剂量本药治疗时，也应小心。达肝素钠对于凝血时间，如APTT（部分凝血酶原时间）或凝血酶时间，只有轻微的延长作用。建议用抗Ⅹa方法作为实验室监测。延长APTT而增加剂量，可能引起用药过量和出血。应用本药进行慢性血液透析的病人通常只需要少数几次剂量调整，所以只需要少数几次检查抗Ⅹa浓度即可。进行急性血液透析的病人的治疗间歇较短，应接受抗Ⅹa治疗。
【不良反应】特别在大剂量时，可能引起出血，常见报道的副作用是注射部位皮下血静肿。罕见血小板减少症、皮肤坏死、过敏反应和出血。曾观察到肝转氨酶（AST、ALT）一过性轻度至中等度升高。少见于过敏样反应。
【特殊人群】老年人因肝肾功能下降，使用时应密切观察其反应。未控制的重症高血压患者同时进行有效降压治疗。有消化性溃疡史的患者应注意胃黏膜的保护治疗。
儿童使用该药缺乏相关临床资料。
药物对妊娠的影响：妊娠头3个月不宜使用达肝素钠。
尚没有资料显示本品是否能进入乳汁。
【临床用药评价】不同的低分子肝素在不同的推荐剂量下有不同的特点。因此需特别注意，并要查看不同产品的使用说明。
应注意不可肌肉注射。
相溶性达肝素钠与置于玻璃瓶和塑料瓶内的等渗氯化钠溶液（9mg/mL）或等渗葡萄糖溶液（50mg/mL）相溶。溶液必须在12h内使用。
达肝素钠与其他产品的相溶性尚无研究。
注射器处理的特殊注意事项：
以下内容适用于使用配备针头安全套装的预灌装注射器，按照标准的使用方法进行操作。
标准操作方式：针头安全套装是一个塑料的针头“收纳器”，它牢固地附着在注射器上。这两个部件组合在一起共同成为针头安全套装。专门用于帮助医护人员进行正确的注射操作，防止针头刺伤的意外发生。
针头安全套装在使用过程中需要使用者采取特定的操作步骤“启动”针头安全套装，从而在注射完成后防止针头对人体造成意外伤害。
针头安全套装附着在注射器筒上，塑料部件（收纳器）平行于注射针/针套一直延伸到针套顶端。
从患者身上拔出针头，将塑料收纳器置于稳定的硬平面上，用一只手将针头压入塑料收纳器，向上掰动针筒，直至针头被锁入针头收纳器（当针头被锁入收纳器时可听见“咔嗒”一声）。继续掰动针筒超过45°致针头完全销毁。
本品慎用于血小板减少症和血小板缺陷、严重肝肾功能不全、未能控制的高血压、高血压性或糖尿病性视网膜病的患者。近期经手术的患者在使用大剂量达肝素钠时亦应慎重。
建议在开始达肝素钠治疗前做血小板计数检查并定期监测，特别是治疗的第一周。
对于发展迅速的血小板减少症，以及与使用本品或其他低分子肝素和/或肝素有关的体外实验显示抗血小板抗体阳性或结果未知的严重血小板减少症（＜100000/μL），需特别注意。在使用本品治疗急性静脉血栓前应做血小板计数检查，并应定期复查。当出现上述血小板减少症时应停止治疗。只有在体外实验中显示普通肝素不会引起血小板聚合反应才可重新开始治疗。治疗开始后，每周至少做2次血小板计数检查，尤其是治疗初期的前3周。重要说明：肝素所引起的Ⅱ型血小板减少症不应与早期术后血小板减少症混淆。
本品对凝血时间［如血浆凝血时间（APTT）或凝血酶时间］只有中等程度的延长作用。建议测定抗-Ⅹa活性来用于实验室监测。为延长APTT而增加剂量可能导致药物过量和出血。一般情况下，长期血液透析的患者应用本品时，需要调整剂量的次数很少，因而检测抗-Ⅹa浓度的次数也很少。进行急性血液透析的患者治疗间歇较短，应对抗-Ⅹa浓度进行全面监测。
不稳定型冠状动脉疾病，如不稳定型心绞痛和非Q-波型心肌梗塞的患者若发生透壁性心肌梗死，可进行溶栓治疗。没有必要因进行溶栓而停用本品，但可能增加出血的危险。
在脊椎或硬膜外穿刺或麻醉前使用低分子肝素罕有报告因出现脊柱内血肿而引起不同程度的神经损伤，包括延长性或永久性麻痹的报告。当术后使用硬膜外内置导管或联合使用影响凝血的药物（比如非甾体抗炎药）时，会使该不良反应发生的风险升高。当进行脊柱内或硬膜外麻醉联合使用达肝素钠注射液时，为降低出血的风险，最好在达肝素钠注射液还未发挥其抗凝血作用时插入或移去导管。当达肝素钠注射液用来预防深静脉血栓时，最后一次给药12h后再插入或移去导管，若患者出血风险增高则需在最后一次给药24h后再插入或移去导管。进行急性深静脉血栓治疗同时用局部硬膜外或脊柱内麻醉或穿刺的患者禁忌使用本品。移去导管至少4h后才可使用达肝素钠注射液。当医生决定在进行脊椎或硬膜外穿刺或麻醉前使用抗凝剂时，需要特别小心并频繁监控，并及时观察任何神经功能失调的体征或症状，比如背部疼痛、感觉或运动障碍（下肢麻木或虚弱，膀胱功能失调）。护士对如何及时识别神经功能失调的症状应接受特别的培训，应要求患者一旦出现神经功能失调的症状及时告知医生。如果怀疑出现脊柱内血肿的体征或症状，需要给予紧急诊断或治疗，包括骨髓减压。
【药物相互作用】同时应用对止血有影响的药物，例如乙酰水杨酸、非类固醇抗炎药、维生素K拮抗剂及葡聚糖，可能加强本药的抗凝作用。药物过量时鱼精蛋白可抑制达肝素钠引起的抗凝作用。所引起的凝血时间的延长可被完全抵消，但抗Ⅹa活性只抵消25%～50%，每1mg鱼精蛋白可抑制100IU抗Ⅹa的达肝素钠的作用。鱼精蛋白本身对初级阶段止血有抑制作用，所以只能在紧急情况下应用。
【存储方法】可在最高30℃的室温下存放。小瓶装的含防腐剂的法安明溶液应在第一次打开小瓶后14d内使用，过期不可再用。
【禁忌证】对本品或猪肉制品过敏、有出血或出血倾向、急性十二指肠溃疡、脓毒性心内膜炎、严重的凝血系统疾病等患者禁用；中枢神经系统、眼部及耳部的损伤和手术、确定或怀疑患有肝素诱导的免疫介导型血小板减少（Ⅱ型）病史患者禁用；接受大剂量治疗时（如治疗急性深静脉血栓、肺动脉栓塞及不稳定性冠状动脉疾病），禁止实施脊椎或硬膜外麻醉或椎管穿刺。
【临床用药评价】达肝素钠为猪黏膜的低分量肝素钠，新一代抗血栓形成药具备令人满意的抗血栓形成作用，尤其抗凝血第Ⅹa因子的功能很强，但抗凝作用微弱，抗凝血酶作用极微弱。在常规剂量下不引起总的凝血方面的明显变化，也不延长出血时间。这确实是令人满意的用药特征。与常规的肝素相比，达肝素钠生物利用度高（90%），作用时间长（24小时），具有稳定的抗血栓形成作用。达肝素钠是由普通肝素解聚或经酶作用而获得，具有普通肝素所不具备的优点。近年的研究结果表明，其疗效高于普通肝素，具有使用方便、相对安全等优点，可在院外使用。这一特点确实为治疗过程带来便利，但同时存在药物价格稍高的不利因素。