5.1.1　结核分枝杆菌感染后细胞的外源性凋亡途径

外源性凋亡途径（死亡受体依赖性途径）是指肿瘤坏死因子死亡受体（TNFR）与相应的蛋白TNF 家族配体相互作用而启动的。该过程起始由TNF蛋白家族如FasL（Fas ligand）、TNFα（Tumor Necrosis Factor α）和TRAIL（TNF-related apoptosis-inducing ligand）等介导。当结核分枝杆菌感染巨噬细胞时，这些蛋白通过与细胞膜表面特殊受体结合，并在细胞膜内侧结合接头蛋白FADD，进一步募集pro-Caspase8 或pro-Caspase10，从而形成所谓的死亡诱导信号复合物（DISC），pro-casepase8 通过寡聚化自剪切激活，导致下游效应Caspase-3、Caspase-6 和Caspase-7 的激活及细胞生存必需底物的裂解，最终诱导细胞死亡。而外源性途径是由细胞膜上的死亡受体启动的凋亡途径，最终效应物通过激活天冬氨酸特异的半胱氨酸蛋白酶-8（caspase-8），活化后的caspase-8 可以通过激活下游的caspase 来促进细胞凋亡，由于外源性和内源性途径都需要caspase 的参与，所以又把这两个途径称为caspase依赖性凋亡途径。

研究表明Mtb 有两个促凋亡转座子，而转座子如果丧失功能对抑制宿主细胞死亡具有重要的调控作用。其中一个操纵子（Rv3654c-Rv3660c）分泌到宿主细胞的胞质中时，会结合蛋白相关的剪接因子（PSF）并裂解，从而影响Caspase8 pre-mRNA 的剪切。另一抗凋亡操纵子（Rv3361c-Rv3365c）能够抑制依赖于Caspase1 蛋白细胞死亡。在Mtb 感染后，Rv3364c 进入宿主细胞的胞质中，与宿主细胞组织蛋白酶G 结合并使其失活。关于如何调节Caspase1 的活性，有一种说法认为组织蛋白酶G 可能是通过自身裂解结合蛋白酶激活受体4 的激活，进而通过NOD（核苷酸结合寡聚域）诱导Caspase1 的激活。