长链非编码RNA在膀胱癌中的研究进展
近年的临床及基础研究证实长链非编码RNA广泛参与到肿瘤的发生及转移过程中。在膀胱癌的发生和发展的过程中，长链非编码RNA也起到了重要的作用。研究人员通过基因芯片、二代测序、荧光定量PCR等技术比较膀胱癌组织及癌旁正常组织中长链非编码RNA的表达，现已发现一系列与膀胱癌密切相关的长链非编码RNA，结合相应的临床病理信息分析发现，长链非编码RNA可以作为膀肌诊断治疗的无创分子监测标志物。进一步的体外实验对相应的长链非编码RNA进行功能验证，发现这些长链非编码RNA可作为癌基因或者抑癌基因在膀胱癌的发生发展浸润转移中起到重要的调控作用，有望成为膀胱癌治疗的新的基因靶点。
1. H19
H19基因的转录产物是第一个被人类发现的长链非编码RNA，H19基因位于11号染色体短臂第1区第5带第5亚带，邻近母源印记基因胰岛素生长因子2，H19与IGF2属于同一基因印记群，H19为父源印记基因，IGF2则为母源印记基因。在胚胎发育过程中H19基因大量表达，出生后表达降低。H19/IGF2印记基因的异常表达与泌尿系肿瘤密切相关。
Cooper等研究发现膀胱癌组织中H19的表达明显高于其在正常膀肌黏膜中的表达，并且H19的高表达与膀胱癌高分期分级密切相关，H19基因可作为膀胱癌诊断的生物标记物及预后判断因子。H19高表达促进膀胱癌细胞侵袭迁移Ariel的研究发现，H19的表达水平可作为膀胱癌患者术后复发时间的预测标志物。研究证实大部分膀胱癌组织中存在H19/IGF2印记缺失，H19基因的印记缺失可能与其染色质启动子区异常低甲基化相关。体外及体内实验证实肿瘤细胞中异常表达的H19与EZH2相结合，反式调控抑制CDH 1及NKD 1的表达，导致细胞黏附力降低，激活Wnt信号通路，促进上皮间质转化，最终促进肿瘤细胞的侵袭和转移。同时研究证实H19通过激活DNA绑定/分化抑制因子2促进膀胱癌细胞的恶性增殖。缺氧环境下肿瘤细胞中过表达的H19可导致膀胱癌、肝癌细胞中血管生成基因，增殖相关基因表达上调。抑癌基因p53表达缺失及癌基因c-myc的过表达均可导致H19的过表达，进一步证实H19作为癌基因的可能。
2. MEG3
位于14号染色体长臂32带第3亚带的MEG3转录产物是第一个被发现的具有抑癌功能的长链非编码RNA。MEG3在正常组织中高表达，肿瘤组织中表达量低。MEG3为母系表达印记基因，由10个外显子组成，目前发现了12种MEG3的异构体。MEG3通过抑制MDM2的表达激活p53，间接调控p53的靶基因，起到抑制肿瘤的作用。由于基因缺失，启动子甲基化等导致MEG3在肿瘤中的低表达。Ying的研究发现，膀胱癌组织中MEG3的表达水平明显低于其在正常膀肌黏膜中的表达，低表达的MEG3导致膀胱癌细胞自噬增强，进而增强对缺氧、化疗药物损伤的抵抗，促进肿瘤细胞增殖。在前列腺癌、肾癌、膀胱癌中14q32.3基因座邻近MEG3基因的下游，存在一系列微小RNA的转录异常，并且这些基因的异常转录与MEG3密切相关。以上证据表明MEG3可作为膀胱癌治疗的新的靶点。
3. UCA 1
长链非编码RNA UCA1为膀胱癌特异性非编码RNA，膀胱癌组织及膀胱癌患者尿液中的UCA 1表达明显升高，UCA 1可作为膀胱癌诊断的分子标志物。在其他泌尿系肿瘤如肾癌前列腺癌以及泌尿系感染、泌尿系结石、前列腺增生患者的尿液中，未检测到UCA1的高表达，UCA1在膀胱癌中的特异性高表达，为膀胱癌的鉴别诊断提供极大的帮助。过表达的UCA1可通过增强ERK1/2 MAPK以及PI3-K/AKT激酶活性导致转录共激活因子p300表达增加，p300通过影响染色质重塑以及对CREB表达的影响调控转录，促使肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移。膀胱癌中高表达的UCA1的异构体可使膀胱癌细胞增强对铂类化疗药物的抵抗力，抑制膀胱癌细胞的凋亡，促进癌细胞的增殖，导致化疗耐药。
4. MALAT 1
肺腺癌相关转移因子特异性高表达于膀胱癌、肾癌及部分前列腺癌组织中。在膀胱癌中，癌组织中MALAT1的表达量明显高于癌旁正常组织，高表达的MALAT1与膀胱癌高分期、膀胱癌患者的不良预后密切相关。体外实验证实，高表达的MALAT-1通过激活WNT信号通路促进膀胱癌细胞增殖、侵袭和迁移。同时，MALAT-1可与非编码RNA TUG1协同调节多梳蛋白抑制复合体，进而调控增殖等相关基因的表达。而TUG1同样在膀胱癌中高表达，体外实验沉默膀胱癌细胞中TUG1的表达，显著抑制膀胱癌细胞的增殖，促进凋亡。
5. MDC1-AS
MDC1-AS为反义长链非编码RNA，在膀胱癌组织中的表达明显下调，过表达的MDC1-AS促进膀胱癌EJ、T24细胞的侵袭和迁移，并且促进膀胱癌细胞的恶性增殖。MDC1-AS调控MDC1的表达，通过对MDC1的调控来调节膀肌细胞的恶性生物学行为。