HPV与宫颈癌发生之间的关系

众所周知，HR-HPV在宫颈癌的发生中发挥了重要的作用。在HR-HPV致宫颈癌发生的过程中，HR-HPVE6和E7是宫颈癌致病的重要病毒癌蛋白，在细胞永生化及发生恶性转化过程中具有极其重要的作用。E6蛋白与野生型P53具有高度亲和性，通过E6AP介导结合后使P53发生泛素化而快速降解，从而失去对细胞周期的正常调控而促进细胞增殖并向恶性转化，同时也可以通过P53非依赖的途径，结合转录因子CBP/P300，下调P53对下游分子的激活作用，使细胞通过G1/S检查点，进入S期。E7则通过结合另一个细胞周期调控的关键分子pRB发挥功能，E7可以与低酸化pRB结合，将E2F因子从pRB-E2F复合物中释放，激活S期相关基因如c-Myc、Cyclin A、Cyclin E等，使细胞进入S期，同时E7也可以结合细胞周期激酶，促进Rb的低酸化而发生降解，也可以结合p27、p21等细胞周期调控因子，阻碍它们对细胞周期的抑制作用。因此，E6、E7在宫颈上皮细胞的持续表达是细胞恶性转化的关键因素。目前有关E6、E7表达调控的机制研究有很多，已有研究表明，HPV基因组的整合是导致E6、E7表达失调的主要原因。HPV整合可导致E2断裂，从而削弱E2对E6/E7表达的抑制作用，导致E6/E7高表达。但研究也发现并不是所有的宫颈病变都存在HPV基因组的整合，仅有35.7%宫颈上皮内瘤变Ⅲ级和53%～80%宫颈癌发生整合，并且单纯整合的比例更低，而没有整合的病毒同样存在E6/E7过度表达。因此，可以认为E2表达缺失可以导致E6/E7表达异常，是E6/E7表达失调的机制之一，但不是唯一机制，必然存在有其他的关键因素调控E6/E7的表达。明确HR-HPVE6/E7调控的关键环节和关键分子是探寻宫颈癌治疗把点的必需前提。值得深思的是，微小RNA作为基因表达调控机制的重要组成部分，对E6/E7表达是否存在一定的调节作用呢？