四、抗凝治疗
（一）常用抗凝及抗血小板药物
1．肝素 药用肝素由猪肠黏膜及牛肺组织提取制备，常规未组分肝素（UFH）为第1代肝素，低分子量肝素（LMWH）为第2代肝素，合成的肝素戊糖（HPS）为第3代肝素。它们作用机制、药代动力学、不良反应等类似。
（1）肝素是通过结合抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ），使其与凝血因子Ⅻ，Ⅹ，Ⅸ，Ⅺ及凝血酶结合率增加，导致凝血因子和凝血酶失活，达到抑制凝血的效果。因此，体内抗凝血酶Ⅲ的缺失将使肝素药效明显下降。此外，肝素还可促使血小板聚集而减少；促使纤维蛋白溶解；肝素有强负电荷，防止血管内皮受高胆固醇血症损伤，防止血栓形成；肝素还能激活脂蛋白脂酶，使血脂减低，高密度脂蛋白增高，从而降低血黏度；肝素还能抑制补体的激活等。
（2）肝素包装剂量通常为每支安瓿10 000U。
（3）给药途径为静脉，在成人亦可皮下给药。
（4）用法：①持续静脉滴注1～5U／（kg·min）；②间断静脉注射成人为5 000U或0．5mg／kg，儿童为50U／kg，每4～6h1次；③成人皮下注射全剂量为每12h10 000U；④要参照PT和ACT结果调整用量，要注意剂量个体化；⑤要注意纠正酸中毒；⑥一般使用不宜超过7～10d，长期使用改口服抗凝药。
（5）肝素药效可以鱼精蛋白按每100U肝素1mg鱼精蛋白比例进行中和，一般肝素剂量以末次给药量估算。
（6）肝素经肝脏代谢，肾脏排出，每千克体重100U肝素用量的体内半衰期为56min。
（7）不良反应：常见为出血，轻者黏膜出血，重者可胃肠道、胸腔内，甚至颅内出血而危及生命。出现后应立即停用肝素，应用鱼精蛋白中和，剂量按末次肝素量计。急性肝素过敏见于应用肝素5～10min内突发寒战、发热、心动过速、恶心、血压下降、哮喘、荨麻疹和呼吸窘迫，应立即停肝素，并予以抗过敏治疗。其他还可致肝素相关性血小板减少和血栓形成，骨质疏松、嗜酸粒细胞增多、高钾血症、低醛固酮血症等。肝素诱导性血小板减少症是由于肝素应用引起血小板膜抗体IgG生成或补体C3激活，血小板破坏。表现为血小板计数下降和出血。体外循环的血液稀释及血小板损伤，在合并产生肝素性血小板减少症时，会导致大出血的严重后果。监测术中、术后血小板水平很重要；血小板体外凝集试验有助于诊断确立。治疗应立即停止一切含肝素溶液的输注，包括Swan－Ganz导管、动脉压有创监测导管等；血小板计数＜（3～6）× 109／L时，给予新鲜血小板；酌情予以适量激素；补充血容量。
2．华法林
（1）通过抑制和干扰维生素K，使肝脏内维生素K依赖性凝血因子（Ⅸ，Ⅶ，Ⅹ，Ⅱ）的合成下降，达到抗凝作用。
（2）口服吸收，但不完全；血液中华法林的99%与白蛋白结合，1%游离于血液中产生抗凝效应。于肝中被细胞色素P450酶系代谢。代谢产物与葡萄糖醛酸结合由尿和粪便排出。用药后20～30h显效，停药后抗凝作用可持续4～5d。可通过胎盘，有致畸作用。
（3）血液内治疗量药物代谢每日15%～50%。
（4）华法林服用后达到治疗浓度时间需36～48h。
（5）华法林用药后，PT时间初期（需要3～6d时间）因为受维生素K依赖性凝血因子不同半衰期影响而有较大变化，不能正确反映华法林治疗状态，先前数日PT反映Ⅶ减低，用药1周Ⅱ，Ⅸ，Ⅹ水平才减低。PT较好反映Ⅱ，Ⅶ，Ⅹ减少，对Ⅸ减少欠敏感。
（6）用法：华法林片剂为每片3mg，5mg，每日服量为3～6 mg，根据PT，INR值进行调整。
3．阿司匹林
（1）可抑制二磷酸腺苷（ADP）释放，降低血小板凝集能力；抑制环氧化酶，使血小板合成血栓素A和前列腺素E2障碍，产生抗凝效应。
（2）通常每日用量0．15～0．3g，在用餐时或用餐后早期服用以减少胃肠道刺激。
（3）胃肠道刺激或消化道溃疡史者不宜应用。
4．ximelagatran 美拉加群（Melagatran）是人α凝血酶竞争性抑制药，能抑制凝血酶的活性，又能抑制凝血酶的产生。ximelagatran是美拉加群的前体，是一种直接凝血酶抑制药（DTI），口服给药快速吸收并转化成为活性形式美拉加群。优点：①治疗有效浓度范围相对宽。②药代动力学可预测。③代谢不依赖P450系统，和其他药物相互作用少；食物影响药效轻。④可固定剂量给药，不需要调整剂量，不需要抗凝检测。⑤起效迅速，作用消失快。不会导致血小板减少并发症。缺点：需要密切注意肝功能。该药有一定应用前景，能否完全取代华法林目前尚无定论。
（二）人工瓣膜置换术后抗凝
1．抗凝治疗自术后第2天开始，病人仍不能进食时，经胃管给华法林或静脉应用肝素（50～100U／kg，4～6h1次），开始进食后以华法林口服。
2．抗凝效果以凝血酶原时间（PT）为指标，通常维持正常值的1．5～2．0倍。目前凝血功能状态应以国际统一的INR（international normalized ratio）为指标。
INR＝（病人PT值／正常对照PT均值）ISI
ISI为进行PT检测所用组织凝血活酶产品的国际敏感度指数，用来校正因不同试剂和实验条件造成的PT值差异，使凝血状态检测结果标准化，具有统一可比性。
3．机械瓣置换术后应终生抗凝，我国一般要求INR控制在1．8～2．0（单纯主动脉瓣或二尖瓣置换）或2．0～2．5（多瓣膜置换）。目前主张在有效防止血栓形成的前提下进行较低强度抗凝。临床较多应用的双叶机械瓣，对于单瓣膜置换，无房颤、无左房血栓和既往血栓栓塞史病人，可减少抗凝药服量，维持INR1．5～2．0，以降低抗凝后出血并发症的发生。
4．生物瓣和二尖瓣成形术后者，抗凝时间通常为3个月，INR维持2．0左右，但左房明显扩大、左房血栓、既往血栓栓塞史病人，抗凝时间应延长至6个月为止为宜，房颤存在病人应终生抗凝。
5．华法林用量依照PT和INR结果酌情加减，早期波动较大，但调整量不宜过大，以每次改变1～1．5mg为宜。
6．服用抗凝药后的7～10d，每日检查PT；之后PT可每周检查2～3次；1～2周后改每周1次，持续2～3周；病人凝血水平稳定，则维持每1～2个月检查1次。
7．华法林服用后，INR＞8，PT＞正常值的2．5～3倍，除减少用药剂量外，可输注新鲜冰冻血浆降低PT值，除明显出血征象外不要轻易使用维生素K治疗。
8．个别病人华法林用量过高（≤9mg／d）而PT值仍低于正常值的1．5倍，或华法林的用量很低（＜1．5mg／d）便有尿内红细胞出现，则可以维持低剂量华法林（1～1．5mg／d），辅用阿司匹林0．15～0．3g／d或双嘧达莫75～100mg，4／d。
9．机械瓣置换术后有反复出血征象，调整抗凝用药仍不能控制的病人，应考虑再次手术更换生物瓣膜。
10．抗凝用药病人需要手术治疗时，应在术前1～2d停用华法林，监测PT结果，争取在PT正常值左右时手术，术后当晚恢复抗凝治疗。
（三）瓣膜修复
多数学者主张，人工瓣环修复术后应该予以抗凝。抗凝药物首选华法林，持续时间一般3个月。但术后存在房颤的病人，抗凝时间应延长，目前主张终生抗凝。抗凝期间同样监测INR，控制在1．5左右较低水平，不宜过高，以防出血等并发症。
（四）冠状动脉旁路移植术（冠脉搭桥术）
1．冠脉旁路移植术后抗凝以抗血小板凝集功能为主，目的为改善静脉桥的通畅率，通常维持术后1年左右。
2．抗凝治疗自术前开始，即术前24h给予双嘧达莫75～100mg，4／d，口服，术后病人体温恢复，无出血征象时，争取在术后6～7h内先以阿司匹林0．1～0．3g自胃管注入，进食后以0．3g／d口服维持。
3．施行冠脉内膜剥脱术病人，术后早期应辅用小剂量华法林。
4．阿司匹林应用可使术后再栓塞率下降20%～30%。
5．静脉桥的远期通畅率，除抗凝治疗外，控制动脉粥样硬化是重要因素。应告诫病人戒烟，控制高脂饮食、肥胖和高血压、高血糖，出院后每3～6个月复查血脂水平、动脉血压，给予相应治疗。