原发性肝癌的规范化诊疗

第二十六章　原发性肝癌的规范化诊疗

【病史采集】

原发性肝癌早期多无典型的临床症状，部分症状常为慢性肝病所致，在中晚期始出现典型表现。在我国，肝癌患者大多数伴有HBV阳性和肝硬化的存在。因此，在病史方面应重视早期发现。

1．了解肝炎、肝硬化的病史，有无反复出现肝功能异常伴甲胎蛋白的升高。

2．普查时有无肝功能、甲胎蛋白、肝脏影像学的异常。

3．近期有无上腹胀、疼痛（肝区）、上腹肿块、食欲减退、乏力、体重下降、消瘦、发热、腹泻、黄疸等表现。

【体格检查】

腹壁静脉有无曲张，上腹部有无隆起。

肝脏有无肿大及肿块，肿块大小，表面是否光滑，活动度，肿块质地，有无压痛，肝区有无叩击痛。脾脏是否肿大，有无腹水，肝区有无血管杂音。

有无黄疸、肝掌、蜘蛛痣、下肢水肿、皮下结节、锁骨上淋巴结肿大等。

【辅助检查】

1．实验室检查。

（1）甲胎蛋白测定（AFP）。血清AFP及其异质体是诊断肝癌的重要指标和特异性最强的肿瘤标记物，国内常用于肝癌的普查、早期诊断、术后监测和随访。对于AFP≥400μg／L超过1个月，或≥200μg／L持续2个月，排除妊娠、生殖腺胚胎癌和活动性肝病，应该高度怀疑肝癌；关键是同期进行影像学检查（CT／MRI）是否具有肝癌特征性占位。尚有30%～40%的肝癌病人AFP检测呈阴性，包括ICC、高分化和低分化HCC，或HCC已坏死液化者，AFP均可不增高。因此，仅靠AFP不能诊断所有的肝癌，AFP对肝癌诊断的阳性率一般为60%～70%，有时差异较大，强调需要定期检测和动态观察，并且要借助于影像学检查甚或B超导引下的穿刺活检等手段来明确诊断。

（2）γ－谷氨酰转肽酶同功酶（GGT－Ⅱ）。此项检查对肝癌的敏感性较高，尤其对AFP阴性肝癌病人的阳性检出率达72．7%。

（3）岩藻糖苷酶（AFU）。在肝癌病人血清中AFU的活性明显高于肝硬化和转移性肝癌，对肝癌阳性率较高，在AFP阴性的肝癌和小肝癌阳性率达70．8%。

（4）异常凝血酶原（DCP）。在AFP阴性肝癌，其阳性率为61．9%，可作为AFP阴性或低AFP肝癌的辅助诊断。

（5）5＇核苷酸磷酸二脂酶同功酶V（5－NPD－V）。80%肝癌病例有此酶的表现，但转移性肝癌的阳性率甚至更高。

（6）铁蛋白（Fer）。约90%的肝癌病例含量增高，但在转移性肝癌、肝炎、肝硬化、心脏病、乳腺癌及各种感染性疾病等皆有增高。

（7）癌胚抗原（CEA）。在肝癌病例中70%增高。但在转移性肝癌、结肠癌、乳腺癌、肝硬化、慢性肝炎等病例中亦有增高。

（8）碱性磷酸酶（ALP）。约20%肝癌病例此酶活性增高。但在转移性肝癌、梗阻性黄疸亦见增高。对肝癌诊断仅作参考。

（9）肝功能及乙肝抗原抗体系统检查仅提示肝癌的肝病基础。

2．影像学检查。

（1）超声检查。超声检查是肝癌诊断中最常用和有效方法，它可确定肝内有无占位病灶，其为实质性或液性占位，明确肝癌具体部位和邻近血管、组织器官关系及有无播散等。

（2）CT扫描。作为肝癌定位诊断的常规检查。在肝癌诊断中可明确病灶位置、数目、大小及其与重要血管的关系，尤其增强扫描有助鉴别肝血管瘤。

（3）磁共振显像（MRI）。对肝癌的定位和定性有一定的价值。对软组织的分辨力优于CT，在良恶性肝内占位，尤其与血管瘤的鉴别可能优于CT。

（4）肝血管造影。此项检查已成为肝癌诊断中的重要手段和肝癌治疗的重要方法。但此方法属侵入性技术。检查的指征如下。

1）临床疑为肝癌或AFP阳性而其他显像阴性者。

2）各种显像方法结果不一致或难以确定占位病变性质者。

3）疑有卫星病灶需作CTA者。

4）肿瘤较大需作肝动脉栓塞疗法者。

（5）其他检查：PET－CT、ECT等。

3．肝穿刺活检。在超声引导下经皮肝穿刺空芯针活检（Core biopsy）或细针穿刺（Fine needle aspiration，FNA），进行组织学或细胞学检查，可以获得肝癌的病理学诊断依据以及了解分子标志物等情况，对于明确诊断、病理类型、判断病情、指导治疗以及评估预后都非常重要，近年来被越来越多地被采用，但是也有一定的局限性和危险性。肝穿刺活检时，应注意防止肝脏出血和针道癌细胞种植；禁忌症是有明显出血倾向、患有严重心肺、脑、肾疾患和全身衰竭的患者。

【诊断】

1．病理学诊断标准。肝脏占位病灶或者肝外转移灶活检或手术切除组织标本，经病理组织学和／或细胞学检查诊断为HCC，此为金标准。

2．临床诊断标准。在所有的实体瘤中，唯有HCC可采用临床诊断标准，国内、外都认可，非侵袭性、简易方便和可操作强，一般认为主要取决于三大因素，即慢性肝病背景，影像学检查结果以及血清AFP水平；但是学术界的认识和具体要求各有不同，常有变化，实际应用时也有误差，因此，结合我国的国情、既往的国内标准和临床实际，专家组提议宜从严掌握和联合分析，要求在同时满足以下条件中的（1）＋（2）a两项或者（1）＋（2）b＋（3）三项时，可以确立HCC的临床诊断。

（1）具有肝硬化以及HBV和／或HCV感染（HBV和／或HCV抗原阳性）的证据；

（2）典型的HCC影像学特征：同期多排CT扫描和／或动态对比增强MRI检查显示肝脏占位在动脉期快速不均质血管强化（Arterial hypervascularity），而静脉期或延迟期快速洗脱（Venous or delayed phase washout）。

a如果肝脏占位直径≥2cm，CT和MRI两项影像学检查中有一项显示肝脏占位具有上述肝癌的特征，即可诊断HCC；

b如果肝脏占位直径为1～2cm，则需要CT和MRI两项影像学检查都显示肝脏占位具有上述肝癌的特征，方可诊断HCC，以加强诊断的特异性。

（3）血清AFP≥400μg／L持续1个月或≥200μg／L持续2个月，并能排除其他原因引起的AFP升高，包括妊娠、生殖系胚胎源性肿瘤、活动性肝病及继发性肝癌等。

【分类】

依据病理学诊断，分为三类：肝细胞癌（HCC）、肝内胆管癌（ICC）、混合型肝癌。

【分期】

1．原发性肝癌TNM分期（AJCC－2003）

T1：孤立病灶，无血管侵犯。

T2：孤立病灶伴血管侵犯；或多个病灶直径小于5cm。

T3：多个病灶直径大于5cm或肿瘤侵犯肝静脉或门静脉主支血管。

T4：单个或多个病灶，伴胆囊外邻近器官直接侵犯或穿破脏层腹膜。

N0：无区域淋巴结转移。

N1：有区域淋巴结转移。(https://www.daowen.com)

M0：无远处转移。

M1：有远处转移。

临床分期如表26－1。

表26－1　TNM治疗分期

2．BCLC分期（巴塞罗那临床肝癌分期，2010）（表26－2）

表26－2　巴塞罗那临床肝癌分期

BCLC分期与治疗策略，比较全面地考虑了肿瘤、肝功能和全身情况，与治疗原则联系起来，并且具有循证医学高级别证据的支持，目前已在全球范围被广泛采用；但是，亚洲（不包括日本和印尼）与西方国家的HCC具有高度异质性，在病因学、分期、生物学恶性行为、诊治（治疗观念和临床实践指南）以及预后等方面都存在明显差异；同时，我国有许多外科医师认为BCLC分期与治疗策略对于手术指征控制过严，不太适合中国的国情和临床实际，仅作为重要参考。

3．我国临床分期（1977年）

（1）Ⅰ期：无明确肝癌症状和体征。

（2）Ⅱ期：超过Ⅰ期标准而无Ⅲ期证据。

（3）Ⅲ期：有明确恶病质，黄疸、腹水或远处转移之一。

【鉴别诊断】

原发性肝癌与下列疾病鉴别：继发性肝癌，肝脓疡，肝血管瘤，肝囊肿，肝包虫，肝腺瘤，肝肉瘤等。

【治疗原则】

肝癌治疗的主要目标是根治，其次是延长生存期和减少痛苦。为达此目标，早期治疗，综合治疗，积极治疗是三个原则。

手术治疗是肝癌最好的治疗方法，疗效最好，对于Ⅰ期肝癌或单发肿瘤直径小于或等于5cm者，应首选手术切除的早期治疗，术后可配合化疗、免疫治疗及中药治疗；对于肿瘤直径大于5cm的大肝癌应采用多手段综合治疗，尽可能争取手术切除治疗，无法行一期手术治疗的大肝癌，可经肝动脉插管化疗或肝动脉栓塞等方法，使肿瘤缩小后再行Ⅱ期手术治疗；对于多发性肝癌累及肝左右两叶者，行肝动脉结扎术及肝动脉插管化疗，并配合放射治疗、中药治疗及免疫治疗等积极治疗以减少痛苦。

1．手术治疗。肝癌的手术治疗主要包括肝切除术和肝移植术。

2．非切除性姑息治疗。

（1）局部消融治疗。局部消融治疗是借助医学影像技术的引导对肿瘤靶向定位，局部采用物理或化学的方法直接杀灭肿瘤组织一类治疗手段。主要包括射频消融（RFA）、微波消融（MWA）、冷冻治疗（Cryoablation）、高功率超声聚焦消融（HIFU）以及无水乙醇注射治疗（PEI）；具有微创、安全、简便和易于多次施行的特点。而影像引导技术包括US、CT和MRI，而治疗途径有经皮、经腹腔镜手术和经开腹手术三种。

（2）肝动脉介入治疗。

基本原则。

1）要求在数字减影血管造影机下进行。

2）必须严格掌握临床适应证。

3）必须调治疗的规范化和个体化。

适用人群。

1）不能手术切除的中晚期原发性肝癌患者。

2）可以手术切除，但由于其他原因（如高龄、严重肝硬化等）不能或不愿接受手术的患者。对于上述患者，介入治疗可以作为非手术治疗中的首选方法。

3）放射治疗：原发性肝癌虽对放射线不敏感，但放射治疗对肝癌病人来说，仍不失为一种可接受的有一定疗效的治疗方法，对中晚期肝癌患者能达到姑息、对症治疗的效果。

主要适用于：

1）一般情况好，如KPS≥70分，肝功能Child－PughA级，单个病灶。

2）手术后有残留病灶者。

3）需要肝脏局部肿瘤处理，否则会产生严重的并发症，如肝门的梗阻，门静脉和肝静脉的瘤栓。

4）远处转移灶的姑息治疗，如淋巴结转移、肾上腺转移以及骨转移时，可以减轻患者的症状，改善生活质量。

放疗剂量的分割：已有的临床经验表明，大分割照射，如每次5Gy，每周照射3次，总剂量50Gy，对肿瘤的杀灭效应强，但是对正常肝脏的放射损伤也大。常规分割放射，如2Gy／次，每日1次，每周照射5次，总剂量50～62Gy，正常肝脏的耐受性好，对肿瘤也有明显的抑制。究竟哪种分割方法更好，还需进一步的临床实践和研究比较；但是对需要在短期缓解临床症状的患者，更适用于大分割放疗，因为肿瘤的退缩较快，症状改善明显。

4．全身化疗。单药或联合化疗疗效差，不能延长生存率，不宜采用全身化疗，化疗仅用于区域性化疗。

5．靶向治疗。索拉非尼是一种口服的多靶点、多激酶抑制剂，既可通过抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）和血小板源性生长因子受体（PDGFR）阻断肿瘤血管生成，又可通过阻断Raf／MEK／ERK信号传导通路抑制肿瘤细胞增殖，从而发挥双重抑制、多靶点阻断的抗HCC作用。其常规用法为400mg，po．Bid；应用时需注意对肝功能的影响，要求患者肝功能为Child－Pugh A或相对较好的B级；肝功能情况良好、分期较早、及早用药者的获益更大。

6．免疫治疗。可作为肝癌姑息性治疗的辅助治疗，疗效不确定。近年较多使用有干扰素（IFN）、白介素Ⅱ、LAK细胞，肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）。

7．中药治疗。肝癌的中药治疗可调节机体免疫状态，有利于综合治疗。

【疗效标准及预后】

疗效标准有3种。

1．按WHO实体瘤疗效标准判定。

2．以甲胎蛋白（AFP）的含量变化作为衡量疗效的标准。

3．以治疗后生存期为衡量疗效标准。

以上3种标准各有优劣，可根据需评诊项目选用一种或联合应用。

（吴浩　张旭　杨吉勇）