大肠癌的规范化诊疗

第三十三章　大肠癌的规范化诊疗

【病史采集】

大肠癌因发病部位和病期的不同，临床表现也各异。因此询问病史主要有下列内容。

1．大便习惯和性状改变，如便频、腹泻、便秘或两者交替及排便不尽，肛门坠重、大便变形、变细等。

2．便血，如便血颜色、便血量、便血时间，有无黏液等。

3．腹部肿块，发现腹部肿块时间、肿块部位、大小、形状、肿块质地、活动度等。

4．不全肠梗阻或肠梗阻，如腹胀、隐痛不适或阵发性腹痛、肠鸣、排便困难、排气停止等。

5．有无贫血、消瘦、发热、乏力等。

【体格检查】

1．视诊。病人有无贫血、消瘦、脱水、恶病质等。

2．触诊。检查锁骨上、腋窝、腹股沟淋巴结是否肿大，注意其硬度、数量、活动度。

3．腹部检查。腹部有无隆起、凹陷，有无肠型，有无压痛、反跳痛，有无肿块，注意肿块部位、形状、大小（cm），肿块质地及表面状况、活动度。肝脾是否肿大，有无腹水，肠鸣音有无异常。

4．直肠指检。直肠有无肿块，肿块与肛门缘距离，肿块大小、质地、活动度，肠腔狭窄程度和出血等。

【辅助检查】

1．大便潜血试验。作为大肠癌普查初筛方法和结肠疾病的常规检查。

2．结肠X线检查。结肠气钡双重对比造影是发现结肠病变的重要手段，观察肠黏膜有无破损、肠壁僵硬、肠管狭窄等。

3．纤维结肠镜检查。能在直视下观察病灶情况，并能取活检作为病理学诊断，是结肠癌最可靠的诊断方法。其适应于：

（1）原因不明的便血和大便潜血持续阳性，疑有结肠肿瘤者。

（2）X线检查发现结肠息肉需鉴别良、恶性者。

（3）术前需了解结肠癌病变范围和术后有无复发者。

4．超声显像检查。可判定病变累及肠壁范围，肠壁浸润深度以及邻近器官有无转移，尤对发现肝脏占位性病变、腹主动脉周围病灶、盆腔转移病灶有较高的灵敏度。

5．病理学检查。

（1）脱落细胞学检查。采用直肠冲洗、直肠镜下刷取，肛门直肠病灶处指检涂片作涂片细胞学检查。

（2）活检标本的病理取材的检查。

6．CT检查。主要适用于了解肿瘤向肠管外浸润的程度和有无淋巴结转移或远处脏器的转移。亦可为术前分期及术后复查提供依据。

7．结直肠癌患者在诊断、治疗前、评价疗效、随访时必须检测CEA、CA19－9；建议检测CA242、CA72－4；有肝转移患者建议检测AFP；有卵巢转移患者建议检测CA125。

【诊断】

早期大肠癌无明显症状和体征，随病情发展出现临床表现如下。

1．持续性腹部不适、隐痛、大便不规则、腹泻便秘交替出现，排便次数增多、黏液便、里急后重、便血、贫血消瘦。肠梗阻时可见阵发性腹痛、恶心、呕吐、排便困难、排气停止等。

2．部分病人腹部触及包块。

3．临床特殊检查。

（1）肛诊。

（2）内窥镜检查，可使部分早期大肠癌病人获得诊断。

（3）病理学活检。

（4）双重气钡对比造影。

（5）B超、CT检查可见异常。

（6）癌胚抗原检查可能阳性。

【分期】

美国癌症联合委员会（AJCC）／国际抗癌联盟（UICC）结直肠癌TNM分期系统（2010年第七版）（表33－1）

原发肿瘤（T）

Tx原发肿瘤无法评价

T0无原发肿瘤证据

Tis原位癌：局限于上皮内或侵犯黏膜固有层

T1肿瘤侵犯黏膜下层

T2肿瘤侵犯固有肌层

T3肿瘤穿透固有肌层到达浆膜下层，或侵犯无腹膜覆盖的结直肠旁组织

T4a肿瘤穿透腹膜脏层

T4b肿瘤直接侵犯或黏连于其他器官或结构

区域淋巴结（N）

Nx区域淋巴结无法评价

N0无区域淋巴结转移N1有1－3枚区域淋巴结转移

N1a有1枚区域淋巴结转移

N1b有2－3枚区域淋巴结转移

N1c浆膜下、肠系膜、无腹膜覆盖结肠／直肠周围组织内有肿瘤种植（TD，tumor deposit），无区域淋巴结转移N2有4枚以上区域淋巴结转移

N2a4－6枚区域淋巴结转移N2b7枚及更多区域淋巴结转移远处转移（M）M0无远处转移M1有远处转移

M1a远处转移局限于单个器官或部位（如肝，肺，卵巢，非区域淋巴结）

M1b远处转移分布于一个以上的器官／部位或腹膜转移

表33－1　解剖分期／预后组别

注：1．cTNM是临床分期，pTNM是病理分期；前缀y用于接受新辅助（术前）治疗后的肿瘤分期（如ypTNM），病理学完全缓解的患者分期为ypT0N0cM0，可能类似于0期或1期。前缀r用于经治疗获得一段无瘤间期后复发的患者（rTNM）。

Dukes B期包括预后较好（T3N0M0）和预后较差（T4N0M0）两类患者，Dukes C期也同样（任何TN1M0和任何TN2M0）。MAC是改良Astler－Coller分期。

2．Tis包括肿瘤细胞局限于腺体基底膜（上皮内）或黏膜固有层（黏膜内），未穿过黏膜肌层到达黏膜下层。

3．T4的直接侵犯包括穿透浆膜侵犯其他肠段，并得到镜下诊断的证实（如盲肠癌侵犯乙状结肠），或者位于腹膜后或腹膜下肠管的肿瘤，穿破肠壁固有基层后直接侵犯其他的脏器或结构，例如降结肠后壁的肿瘤侵犯左肾或侧腹壁，或者中下段直肠癌侵犯前列腺、精囊腺、宫颈或阴道。

4．肿瘤肉眼上与其他器官或结构黏连则分期为cT4b。但是，若显微镜下该黏连处未见肿瘤存在则分期为pT3。V和L亚分期用于表明是否存在血管和淋巴管浸润，而PN则用以表示神经浸润（可以是部位特异性的）。

【鉴别诊断】

大肠癌须与下列疾病鉴别：阑尾脓肿，肠结核，胆道疾病，原发性肝癌，慢性肠炎、痢疾、痔疮等。

【治疗原则】

大肠癌的根治性治疗方法迄今首选手术切除治疗。对于Ⅰ期大肠癌病人经根治性手术治疗后，可不用放疗或化疗，但应注意术后定期复查；对于Ⅱ、Ⅲ期大肠癌应采用根治性手术治疗为主的综合治疗，可根据具体情况，采用手术前放疗或化疗－根治性手术－术后化疗或放疗等治疗；对于Ⅳ期大肠癌应采用姑息性手术治疗，并配合放疗、化疗及中药治疗；对于失去姑息性手术机会的Ⅳ期大肠癌病人应以药物治疗为主。总之，对大肠癌的治疗应强调首次根治性治疗的重要性及多种手段的综合治疗。

一、手术治疗

1．结肠癌的手术治疗原则。

（1）全面探查，由远及近。必须探查记录肝脏、胃肠道、子宫及附件、盆底腹膜，及相关肠系膜和主要血管淋巴结和肿瘤临近脏器的情况。

（2）建议切除足够的肠管，清扫区域淋巴结，整块切除。

（3）推荐锐性分离技术。

（4）推荐由远及近的手术清扫。建议先处理肿瘤滋养血管。

（5）推荐手术遵循无瘤原则。

（6）推荐切除肿瘤后更换手套并冲洗腹腔。

（7）如果患者无出血、梗阻、穿孔症状，且已失去根治性手术机会，则无首先姑息性切除原发灶必要。

2．早期结肠癌的手术治疗。

（1）T1N0M0结肠癌：建议局部切除。术前直肠腔超声波检查属T1或局部切除术后病理提示T1，如果切除完整而且具有预后良好的组织学特征（如分化程度良好、无脉管浸润），则无论是广基还是带蒂，不推荐再行手术切除。如果是带蒂但具有预后不良的组织学特征，或者非完整切除，标本破碎切缘无法评价，推荐行结肠切除术加区域淋巴结清扫。

（2）直径超过2．5cm的绒毛状腺瘤癌变率高，推荐行结肠切除加区域淋巴结清扫。

（3）所有患者术后均须定期行全结肠镜检查以排除是否存在多发腺瘤或多发肠癌。

注：局部切除标本必须由手术医师展平、固定，标记方位后送病理检查。

3．T2－4、N0－2、M0结肠癌。

（1）首选的手术方式是相应结肠切除加区域淋巴结清扫。区域淋巴结清扫必须包括肠旁，中间和系膜根部淋巴结三站。建议标示系膜根部淋巴结并送病理学检查；如果怀疑清扫范围以外的淋巴结有转移必须完整切除，无法切除者视为姑息切除。

（2）对具有遗传性非息肉病性结直肠癌（hereditary nonpolyposis colorectal cancer，HNPCC）家族史，或有明显的结肠癌家族史，或同时多原发结肠癌的患者建议行更广泛的结肠切除术。

（3）肿瘤侵犯周围组织器官建议联合脏器整块切除。

（4）结肠新生物临床诊断高度怀疑恶性肿瘤，由于某些原因无得到病理学诊断，如患者可耐受手术，建议行剖腹探查。

（5）行腹腔镜辅助的结肠切除术推荐满足如下条件：

1）由有经验的外科医师实施手术。

2）原发灶不在横结肠（除非进行临床试验）。

3）无严重影响手术的腹腔黏连。

4）无局部进展期或晚期病变的表现。

5）无急性肠梗阻或穿孔的表现。

6）保证能进行全腹腔的探查。

（6）对于已经引起梗阻的可切除结肠癌，推荐行Ⅰ期切除吻合，或Ⅰ期肿瘤切除近端造口远端闭合，或造瘘术后Ⅱ期切除，或支架植入术后Ⅱ期切除。如果肿瘤局部晚期不能切除或者临床上不能耐受手术，建议给予姑息性治疗。

4．肝转移外科治疗的原则。参见结直肠癌肝转移治疗规范。

5．肺转移外科治疗的原则。

（1）原发灶必须能根治性切除（R0）。(https://www.daowen.com)

（2）有肺外可切除病灶并不妨碍肺转移瘤的切除。

（3）完整切除必须考虑到肿瘤范围和解剖部位，肺切除后必须能维持足够功能。

（4）某些患者可考虑分次切除。

（5）不管肺转移瘤能否切除，均应当考虑联合化疗（术前化疗和／或术后辅助化疗）。

直肠癌的外科治疗。

直肠癌的手术的腹腔探查处理原则同结肠癌。

1．直肠癌局部切除（T1N0M0）。早期直肠癌（T1N0M0）的治疗处理原则同早期结肠癌。

早期直肠癌（T1N0M0）如经肛门切除必须满足如下要求：

（1）侵犯肠周径＜30%。

（2）肿瘤大小＜3cm。

（3）切缘阴性（距离肿瘤＞3mm）。

（4）活动，不固定。

（5）距肛缘8cm以内。

（6）仅适用于T1肿瘤。

（7）内镜下切除的息肉，伴癌浸润，或病理学不确定。

（8）无血管淋巴管浸润（LVI）或神经浸润。

（9）高－中分化。

（10）治疗前影像学检查无淋巴结肿大的证据。

注：局部切除标本必须由手术医师展平、固定，标记方位后送病理检查。

2．直肠癌（T2－4、N0－2、M0）。必须争取根治性手术治疗。中上段直肠癌推荐行低位前切除术；低位直肠癌推荐行腹会阴联合切除术或慎重选择保肛手术。中下段直肠癌必须遵循直肠癌全系膜切除术原则，尽可能锐性游离直肠系膜，连同肿瘤远侧系膜整块切除。肠壁远切缘距离肿瘤≥2cm，直肠系膜远切缘距离肿瘤≥5cm或切除全直肠系膜。在根治肿瘤的前提下，尽可能保持肛门括约肌功能、排尿和性功能。治疗原则如下。

（1）切除原发肿瘤，保证足够切缘，远切缘至少距肿瘤远端2cm。下段直肠癌（距离肛门小于5cm）远切缘距肿瘤1～2cm者，建议术中冰冻病理检查证实切缘阴性。

（2）切除引流区域淋巴脂肪组织。

（3）尽可能保留盆腔自主神经。

（4）新辅助（术前）放化疗后推荐间隔4～8周进行手术。

（5）肿瘤侵犯周围组织器官者争取联合脏器切除。

（6）合并肠梗阻的直肠新生物，临床高度怀疑恶性，而无病理诊断，不涉及保肛问题，并可耐受手术的患者，建议剖腹探查。

（7）对于已经引起肠梗阻的可切除直肠癌，推荐行Ⅰ期切除吻合，或Hartmann手术，或造瘘术后Ⅱ期切除，或支架植入解除梗阻后II期切除。Ⅰ期切除吻合前推荐行术中肠道灌洗。如估计吻合口瘘的风险较高，建议行Hartmann手术或Ⅰ期切除吻合及预防性肠造口。

（8）如果肿瘤局部晚期不能切除或临床上不能耐受手术，推荐给予姑息性治疗，包括选用放射治疗来处理不可控制的出血、支架植入来处理肠梗阻以及支持治疗。

3．直肠癌的肝、肺转移。直肠癌的肝、肺转移灶的治疗原则同结肠癌。

二、内科治疗

（一）结直肠癌的新辅助治疗。

新辅助治疗目的在于提高手术切除率，提高保肛率，延长患者无病生存期。推荐新辅助放化疗仅适用于距肛门＜12cm的直肠癌。除结肠癌肝转移外，不推荐结肠癌患者术前行新辅助治疗。

1．直肠癌的新辅助放化疗。

（1）直肠癌术前治疗推荐以氟尿嘧啶类药物为基础的新辅助放化疗。

（2）T1－2N0M0或有放化疗禁忌的患者推荐直接手术，不推荐新辅助治疗。

（3）T3和／或N＋的可切除直肠癌患者，推荐术前新辅助放化疗。

（4）T4或局部晚期不可切除的直肠癌患者，必须行新辅助放化疗。治疗后必须重新评价，并考虑是否可行手术。

新辅助放化疗中，化疗方案推荐首选持续灌注5－FU，或者5－FU／LV，或者卡培他滨单药。建议化疗时限2～3个月。放疗方案请参见放射治疗原则。

2．结直肠癌肝转移新辅助化疗。结直肠癌患者合并肝转移和／或肺转移，可切除或者潜在可切除，推荐术前化疗或化疗联合靶向药物治疗：西妥昔单抗（推荐用于K－ras基因状态野生型患者），或联合贝伐珠单抗。

化疗方案推荐FOLFOX（奥沙利铂＋氟尿嘧啶＋醛氢叶酸），或者FOLFIRI（伊立替康＋氟尿嘧啶＋醛氢叶酸），或者CapeOx（卡培他滨＋奥沙利铂）。建议治疗时限2－3个月。

治疗后必须重新评价，并考虑是否可行手术。

（二）结直肠癌辅助治疗。

Ⅰ期（T1－2N0M0）或者有放化疗禁忌的患者不推荐辅助治疗。

1．结直肠癌辅助化疗。

（1）Ⅱ期结直肠癌的辅助化疗。Ⅱ期结直肠癌患者，应当确认有无以下高危因素：组织学分化差（Ⅲ或Ⅳ级）、T4、血管淋巴管浸润、术前肠梗阻／肠穿孔、标本检出淋巴结不足（少于12枚）。

1）Ⅱ期结直肠癌，无高危因素者，建议随访观察，或者单药氟尿嘧啶类药物化疗。

2）Ⅱ期结直肠癌，有高危因素者，建议辅助化疗。化疗方案推荐选用5－FU／LV、卡培他滨、5－FU／LV／奥沙利铂或CapeOx方案。化疗时限应当不超过6个月。有条件者建议检测组织标本MMR或MSI，如为dMMR或MSI－H，不推荐氟尿嘧啶类药物的单药辅助化疗。

Ⅱ期结直肠癌的辅助化疗。Ⅲ期结直肠癌患者，推荐辅助化疗。化疗方案推荐选用5－FU／CF、卡培他滨、FOLFOX或FLOX（奥沙利铂＋氟尿嘧啶＋醛氢叶酸）或CapeOx方案。化疗不应超过6个月。

2．直肠癌辅助放化疗。T3－4或N1－2距肛缘≤12cm直肠癌，推荐术前新辅助放化疗，如术前未行新辅助放疗，建议辅助放化疗，其中化疗方案推荐氟尿嘧啶类单药。放疗方案请参见放射治疗原则。

3．晚期／转移性结直肠癌化疗。目前，治疗晚期或转移性结直肠癌使用的药物：5－FU／LV、伊立替康、奥沙利铂、卡培他滨和靶向药物，包括西妥昔单抗（推荐用于K－ras基因野生型患者）和贝伐珠单抗。

（1）在治疗前检测肿瘤K－ras基因状态，EGFR不推荐作为常规检查项目。

（2）联合化疗应当作为能耐受化疗的转移性结直肠癌患者的一、二线治疗。推荐以下化疗方案：FOLFOX／FOLFIRI／CapeOx±西妥昔单抗（推荐用于K－ras基因野生型患者），FOLFOX／FOLFIRI／CapeOx±贝伐珠单抗。

（3）三线以上化疗的患者推荐进入临床研究。对在一、二线治疗中没有选用靶向药物的患者也可考虑伊立替康联合靶向药物治疗。

（4）不能耐受联合化疗的患者，推荐方案5－FU／LV±靶向药物，或5－FU持续灌注，或卡培他滨单药。

（5）晚期患者若一般状况或器官功能状况很差，推荐最佳支持治疗，不建议化疗。

（6）如果转移复发局限于肝，建议考虑针对肝病灶的局部治疗。

（7）结直肠癌局部复发者，推荐进行多学科评估，判定能否有机会再次切除，是否适合术前放化疗。如与放疗联合，可以根据患者身体状况选择氟尿嘧啶类单药或联合化疗，如仅适于化疗，则采用上述晚期患者药物治疗原则。

（三）局部／区域化疗。

术中或术后区域性缓释化疗与腹腔热灌注化疗目前不常规推荐应用。六、直肠癌放射治疗规范

三、放射治疗

（一）直肠癌放射治疗适应证

直肠癌放疗或放化疗的主要目的为辅助治疗和姑息治疗。辅助治疗的适应证主要针对Ⅱ～Ⅲ期直肠癌；姑息性治疗的适应证为肿瘤局部区域复发和／或远处转移。对于某些不能耐受手术或者有强烈保肛意愿的患者，可以试行根治性放疗或放化疗。

1．I期直肠癌不推荐放疗。但局部切除术后，有以下因素之一，推荐行根治性手术；如拒绝或无法手术者，建议术后放疗。

（1）术后病理分期为T2。

（2）肿瘤最大径大于4cm。

（3）肿瘤占肠周大于1／3者。

（4）低分化腺癌。

（5）神经侵犯或脉管瘤栓。

（6）切缘阳性或肿瘤距切缘＜3mm。

2．临床诊断为Ⅱ／Ⅲ期直肠癌，推荐行术前放疗或术前同步放化疗。

3．根治术后病理诊断为Ⅱ／Ⅲ期直肠癌，如果未行术前放化疗者，必须行术后同步放化疗。

4．局部晚期不可手术切除的直肠癌（T4），必须行术前同步放化疗，放化疗后重新评估，争取根治性手术。

5．局部区域复发的直肠癌，首选手术；如无手术可能，推荐放化疗。

6．Ⅳ期直肠癌：对于初治Ⅳ期直肠癌，建议化疗±原发病灶放疗，治疗后重新评估可切除性；转移灶必要时行姑息减症放疗。

7．复发转移直肠癌：可切除的局部复发患者，建议先行手术切除，然后再考虑是否行术后放疗。不可切除局部复发患者，推荐行术前同步放化疗，并争取手术切除。

（二）放射治疗技术。

1．靶区定义。必须进行原发肿瘤高危复发区域和区域淋巴引流区照射。

（1）原发肿瘤高危复发区域包括肿瘤／瘤床、直肠系膜区和骶前区，中低位直肠癌靶区应包括坐骨直肠窝。

（2）区域淋巴引流区包括真骨盆内髂总血管淋巴引流区、直肠系膜区、髂内血管淋巴引流区和闭孔淋巴结区。

（3）有肿瘤和／或残留者，全盆腔照射后局部缩野加量照射。

（4）盆腔复发病灶的放疗。

1）既往无放疗病史，建议行原发肿瘤高危复发区域、区域淋巴结引流区（真骨盆区）照射和肿瘤局部加量放疗。

2）既往有放疗史，根据情况决定是否放疗。

2．照射技术。根据医院具有的放疗设备选择不同的放射治疗技术，如常规放疗、三维适形放疗、调强放疗、图像引导放疗等。

（1）推荐CT模拟定位，如无CT模拟定位，必须行常规模拟定位。建议俯卧位或仰卧位，充盈膀胱。

（2）必须三野及以上的多野照射。

（3）如果调强放疗，必须进行计划验证。

（4）局部加量可采用术中放疗或外照射技术。

（5）放射性粒子植入治疗不推荐常规应用。

3．照射剂量。无论使用常规照射技术还是三维适形放疗或调强放疗等新技术，都必须有明确的照射剂量定义方式。三维适形照射和调强放疗必须应用体积剂量定义方式，常规照射应用等中心点的剂量定义模式。

（1）原发肿瘤高危复发区域和区域淋巴引流区推荐DT45－50．4Gy，每次1．8－2．0Gy，共25或28次。术前放疗如采用5×5Gy／5次／1周或其他剂量分割方式，有效生物剂量必须≥30Gy。

（2）有肿瘤和／或残留者，全盆腔照射后局部缩野加量照射DT10－20Gy。

（三）同步放化疗的化疗方案和顺序。

1．同步化放疗的化疗方案。推荐5－FU或5－FU类似物为基础方案。

2．术后放化疗和辅助化疗的顺序。Ⅱ～Ⅲ期直肠癌根治术后，推荐先行同步放化疗再行辅助化疗或先行1～2周期辅助化疗、同步放化疗再辅助化疗的夹心治疗模式。

【疗效标准及预后】

疗效标准按WHO实体瘤疗效标准判定。对大肠癌的治疗应该尽可能手术切除，术后5年生存率在50%左右；如病变局限在黏膜下层，根治术后的5年生存率可达90%，如有淋巴结转移，则在30%以下。一旦发生远处转移，其5年生存率不到10%。

（胡丹凤　雷玉娥　于芳）