多发性骨髓瘤的规范化诊疗

第三十二章　多发性骨髓瘤的规范化诊疗

【诊断依据】

1．症状和体征。多发性骨髓瘤最常见的症状和体征是与贫血、肾功能不全、感染或骨破坏相关的。常见如下（表32－1）。

（1）骨骼症状。骨痛，局部肿块，病理性骨折，可合并截瘫。

（2）免疫力下降。反复细菌性肺炎和／或尿路感染，败血症；病毒感染以带状疱疹多见。

（3）贫血。正细胞正色素性贫血；少数合并白细胞减少和／或血小板减少。

（4）高钙血症。有呕吐、乏力、意识模糊、多尿或便秘等症状。

（5）肾功能损害。轻链管型肾病是导致肾功能衰竭的最常见原因。

（6）高黏滞综合征。可有头昏、眩晕、眼花、耳鸣，可突然发生意识障碍、手指麻木、冠状动脉供血不足、慢性心力衰竭等症状。此外，部分患者的M成分为冷球蛋白，引起微循环障碍，出现雷诺现象。

（7）其他。有淀粉样变性病变者可表现为舌肥大，腮腺肿大，心脏扩大，腹泻或便秘，肝、脾肿大及外周神经病等；晚期患者还可有出血倾向。

表32－1　骨髓瘤相关器官或组织损害（ROTI）

2．辅助检查。

（1）血象。病期不同，贫血程度各异，血涂片中红细胞有缗钱现象；分类应注意有无浆细胞。血沉显著增快。

（2）骨髓检查。骨髓中浆细胞＞10%并有原浆或幼浆细胞，可见双核或多核浆细胞。

（3）血浆蛋白电泳和免疫球蛋白测定。本病可见高球蛋白血症、电泳示球蛋白区呈窄底高峰的单株Ig（即M蛋白）。免疫电泳可确定异常Ig的种类和含量，如IgG、IgA、IgM、IgD、IgE及轻链K或λ型。本病示某种Ig呈单克隆性增高而其他Ig合成受抑，水平低于正常。

（4）X线检查。可见溶骨性改变，骨质缺损，如头颅骨可见典型圆型穿凿样溶骨改变；弥漫性骨质疏松；病理性骨折，多见于肋骨、腰椎等。

【诊断】

1．诊断标准。

（1）主要标准。

1）组织活检证明有浆细胞瘤或骨髓涂片检查：浆细胞＞30%，常伴有形态改变。

2）单克隆免疫球蛋白（M蛋白）：IgG＞35g／L，IgA＞20g／L，IgM＞15g／L，IgD＞2g／L，IgE＞2g／L，尿中单克隆K或λ轻链＞1g／24小时，并排除淀粉样变。

（2）次要标准。

1）骨髓检查。浆细胞10%～30%。

2）单克隆免疫球蛋白或其片段的存在，但低于上述标准。

3）X线检查有溶骨性损害和（或）广泛骨质疏松。

4）正常免疫球蛋白量降低：IgM＜0．5g／L，IgA＜1．0g／L，IgG＜6．0g／L。

（3）凡满足下列任一条件者可诊断为MM。

主要标准第1项＋第2项；或第1项主要标准＋次要标准2）3）4）中之一；或第2项主要标准＋次要标准1）3）4）中之一；或次要标准1）2）＋次要标准3）4）中之一。

2．最低诊断标准（符合下列二项）。

（1）骨髓恶性浆细胞≥10%或虽＜10%但证实为克隆性和／或活检为浆细胞瘤且血清和／或尿出现单克隆M蛋白；如未检测出M蛋白，则需骨髓恶性浆细胞≥30%和／或活检为浆细胞瘤

（2）骨髓瘤相关的器官功能损害（至少一项，详见表1）［其他类型的终末器官损害也偶可发生，并需要进行治疗。如证实这些脏器的损害与骨髓瘤相关则其也可用于骨髓瘤的诊断］

3．有症状MM诊断标准。

（1）符合MM的诊断标准。

（2）出现任何ROTI。

4．无症状MM诊断标准。

（1）符合MM的诊断标准。

（2）没有任何ROTI的症状与体征。

【分型】

依照增多的异常免疫球蛋白类型可分为以下8型。

IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgE型、轻链型、双克隆型以及不分泌型。根据轻链类型分为κ、λ型。

【分期】

Durie－Salmon分期体系以及国际分期体系（ISS）均可用（表32－2、32－3）。

表32－2　ISS分期体系

表32－3　Durie－Salmon分期体系

【鉴别诊断】

1．转移癌。腺癌易转移至骨，发生溶骨改变，但血清中无M成分，骨髓中可找到转移癌细胞，患者可查出原发癌的存在，血清常伴碱性磷酸酶增多。

2．反应性浆细胞增多症。有原发病，骨髓中浆细胞多小于10%且为成熟型，无骨骼损害，M成分含量低。

3．甲状旁腺机能亢进。本病可有肾损害及肾功能障碍，但血中无M成分，骨髓无异常浆细胞，尿本周蛋白阴性，血清碱性磷酸酶增高。

4．原发性巨球蛋白血症。本病M成分为IgM，骨髓中主要为淋巴样浆细胞，一般无骨损害。

【治疗原则】

1．无症状骨髓瘤或D－S分期I期患者可以观察，每3月复查1次。

2．有症状的MM或没有症状但已出现骨髓瘤相关性器官功能衰竭的骨髓瘤患者应早治疗。

3．年龄≤65岁，适合自体干细胞移植者，避免使用烷化剂和亚硝基脲类药物。(https://www.daowen.com)

4．适合临床试验者，应考虑进入临床试验。

【有症状MM或D－S分期II期以上患者的治疗】

1．诱导治疗。诱导治疗期间每月复查一次血清免疫球蛋白定量及M蛋白定量，血细胞计数、BUN、肌酐、血钙、骨髓穿刺（若临床需要，可复查骨髓活检）；推荐检测血清游离轻链（如无新部位的骨痛发生或骨痛程度的加重，则半年以上可复查X光骨骼照片、MRI、PET／CT）。一般化疗方案在3－4个疗程（含新药方案可提前）时需对疾病进行疗效评价，疗效达MR以上时（达不到MR以上者则为原发耐药或NC，需更换治疗方案）可用原方案继续治疗，直至疾病转入平台期。

（1）年龄≤65岁或适合自体干细胞移植者。可选以下方案之一诱导治疗4疗程，或4个疗程以下但已经达到PR及更好疗效者，可进行干细胞动员采集。对高危患者可预防使用抗凝治疗。

1）VAD±T（长春新碱＋阿霉素＋地塞米松±沙利度胺）。

2）TD（沙利度胺＋地塞米松）。

3）BD（硼替佐米＋地塞米松）。

4）PAD（硼替佐米＋阿霉素＋地塞米松）。

5）DVD（脂质体阿霉素＋长春新碱＋地塞米松）。

6）BTD（硼替佐米＋沙利度胺＋地塞米松）。

（2）年龄＞65岁或不适合自体干细胞移植，同时血Cr≥176μmol／L者：可选以下方案之一直至获得PR及以上疗效。

1）VAD（阿霉素＋地塞米松±长春新碱）。

2）TD（沙利度胺＋地塞米松）。

3）PAD（硼替佐米＋阿霉素＋地塞米松）。

4）DVD（脂质体阿霉素＋长春新碱＋地塞米松）。

（3）年龄＞65岁或不适合自体干细胞移植者，血Cr≤176μmol／L者：除以上方案之外，还可选择以下方案之一直至获得PR及以上疗效。

1）MP（马法兰＋强的松）

2）M2（环磷酰胺＋长春新碱＋卡氮芥＋马法兰＋强的松）

3）MPV（马法兰＋强的松＋硼替佐米）

4）MPT（马法兰＋地塞米松＋沙利度胺）

2．原发耐药MM的治疗。

（1）换用未用过的新的方案，如能获得PR及以上疗效者，条件合适者尽快进行自体干细胞移植。

（2）符合临床试验者，进入临床试验。

3．MM复发的治疗

（1）化疗后复发。

1）缓解后半年以内复发，换用以前未用过的新方案。

2）缓解后半年以上复发，可以试用原诱导缓解的方案；无效者，换用以前未用过的新方案。

3）条件合适者进行干细胞移植（自体、异基因）。

（2）移植后复发。

1）异基因移植后复发：供体淋巴细胞输注，使用以前未使用的、含新药的方案。

2）自体干细胞移植后复发：使用以前未使用的、含新药的方案，可考虑异基因造血干细胞移植。

4．维持治疗。维持治疗的意义不明确，维持治疗时机在不进行移植的患者在取得最佳疗效后再巩固2疗程后进行；行自体造血干细胞移植后的患者在达到VGPR及以上疗效后进行。可选用反应停50～200mg／d，QN，联合强的松50mg／d，QOD；干扰素3MU，QOD。

维持阶段如无ROTI的证据则第一年每3个月复查以上指标，第二年每6个月复查以上指标。

5．自体干细胞移植。

1）自体造血干细胞移植常在有效化疗后3～4疗程后进行；有可能进行自体造血干细胞移植的患者避免使用含烷化剂和亚硝基脲类药物。

2）第一次自体干细胞移植后，获得VGPR以下疗效的患者，可进行第二次自体干细胞移植，第二次移植一般在第一次移植后6月内进行。

3）第一次自体干细胞移植后，获得VGPR以上疗效的患者，可以进行观察或维持治疗，也可以试验进行二次自体干细胞移植，但病人不一定获益。

6．异基因干细胞移植。对多发性骨髓瘤患者可以进行自体－降低预处理方案的异基因干细胞移植；降低预处理方案的异基因干细胞移植一般在自体干细胞移植后半年内进行。

清髓性异基因干细胞移植移可在年轻患者中进行，常用于难治复发患者。

7．支持治疗。在化疗基础上进行。

（1）骨病的治疗。

1）使用口服或静脉的双膦酸盐药物。包括氯膦酸二钠、帕米膦酸二钠、唑来膦酸、伊班膦酸。静脉制剂使用时严格掌握输注时间，使用前后注意监测肾功能，总使用时间不要超过2年，如在2年以后仍有活动性骨损害，可间断使用。帕米膦酸二钠或唑来膦酸有引起颌骨坏死以及加重肾功能损害的可能。

2）在有长骨病理性骨折或脊柱骨折压迫脊髓可行手术治疗，有症状的脊柱压缩性骨折可行脊柱后凸成形术。

3）剧烈的疼痛，止痛效果不佳时，可以局部低剂量放疗，在干细胞采集前，避免全身放疗。

（2）高钙血症

1）水化、利尿：日补液2000～3000ml；保持尿量＞1500ml／天。

2）使用双膦酸盐。

3）糖皮质激素和／或降钙素。

（3）贫血：可考虑促红细胞生成素治疗。

（4）肾功能不全

1）水化利尿；减少尿酸形成和促进尿酸排泄。

2）有肾功能衰竭者，应积极透析。

3）慎用非甾类消炎镇痛药。

4）避免静脉肾盂造影。

（5）感染。积极治疗各种感染，按免疫低下原则进行处理。

（6）高黏滞血症。血浆置换可用于有症状的高黏综合征患者。

（杨吉勇　陈文　朱国军）