胰腺癌的规范化诊疗
第二十七章 胰腺癌的规范化诊疗
【病史采集】
1．有以下高危因素。老年，有吸烟史，高脂饮食，体重指数超标为胰腺癌的危险因素，暴露于β－萘胺、联苯胺等化学物质可导致发病率增加。
2．症状。
（1）多数胰腺癌患者缺乏特异性症状，最初仅表现为上腹部不适，隐痛，易与其他消化系统疾病混淆。当患者出现腰背部疼痛为肿瘤侵犯腹膜后神经丛，为晚期表现。
（2）80%～90%胰腺癌患者在疾病初期即有消瘦、体重减轻。
（3）胰腺癌患者常出现消化不良、呕吐、腹泻等症状。
【物理检查】
（1）胰腺癌患者病变初期缺乏特异性体征，出现体征时多为进展期或晚期。
（2）黄疸为胰头癌患者常见体征，表现为全身皮肤黏膜黄染，大便颜色变白，小便发黄，皮肤瘙痒。
（3）胰腺癌患者触及腹部肿块多为晚期，极少能行根治性手术切除。
【辅助检查】
（1）血液生化检查。早期无特异性血生化改变，肿瘤阻塞胆管可引起血胆红素升高，伴有谷丙转氨酶，谷草转氨酶等酶学改变。胰腺癌患者中有40%出现血糖升高和糖耐量异常。
（2）肿瘤标志物检查。胰腺癌血中CEA、CA19－9升高。
（3）影像学检查。
1）超声。是胰腺癌诊断的首选方法。其特点是操作简便、价格便宜、无损伤、无放射性、可多轴面观察，并能较好地显示胰腺内部结构、胆道有无梗阻及梗阻部位、梗阻原因。局限性是视野小，受胃、肠道内气体、体型等影响，有时难以观察胰腺，特别是胰尾部。检查者经验对结果影响较大。
2）CT检查。是目前检查胰腺最佳的无创性影像检查方法，主要用于胰腺癌的诊断和分期。平扫可显示病灶的大小、部位，但不能准确定性诊断胰腺病变，显示肿瘤与周围结构的关系较差。增强扫描能够较好地显示胰腺肿物的大小、部位、形态、内部结构及与周围结构的关系。能够准确判断有无肝转移及显示肿大淋巴结。
3）MRI及磁共振胰胆管成像（MRCP）。不作为诊断胰腺癌的首选方法，但当患者对CT增强造影剂过敏时，可采用MR代替CT扫描进行诊断和临床分期；另外，MRCP对胆道有无梗阻及梗阻部位、梗阻原因具有明显优势，且与ERCP、PTC比较，安全性高，对于胰头癌，MR可作为CT扫描的有益补充。
4）上消化道造影。只能显示部分晚期胰腺癌对胃肠道压迫侵犯所造成的间接征象，无特异性。目前已为断面影像学检查所取代。
【诊断】
1．临床诊断。根据临床症状、肿瘤标志物及影像学检查可作为临床诊断：
（1）临床症状。40岁以上患者有下列任何表现的患者需高度怀疑胰腺癌的可能性：
1）不明原因的梗阻性黄疸。
2）近期出现无法解释的体重下降＞10%。
3）近期出现不能解释的上腹或腰背部疼痛。
4）近期出现模糊不清又不能解释的消化不良症状，内镜检查正常。
5）突发糖尿病而又无诱发因素，如家族史、肥胖。
6）突发无法解释的脂肪泻。
7）自发性胰腺炎的发作。
8）如果病人是嗜烟者应加倍怀疑。
（2）肿瘤标志物检查。血清CEA、CA19－9等标志物水平升高者应高度怀疑胰腺Ca。
（3）影像学检查。超声、增强CT、MRI等影像学检查发现胰腺肿物，胰腺外形改变等符合胰腺癌影像学特征者可临床诊断为胰腺癌。
2．组织病理学和细胞学确诊。组织病理学或细胞学检查可确定胰腺癌诊断。可通过术前／术中细胞学穿刺，活检，或转至有相应条件的上级医院行内镜超声穿刺／活检获得。
【分类及分期】
见表27－1、27－2。
表27－1 WHO胰腺外分泌肿瘤的组织学分类（2006）
续表
表27－2 胰腺癌国际分期UICC／AJCC TNM分期（2002）
【鉴别诊断】
1．慢性胰腺炎。慢性胰腺炎是一种反复发作的渐进性的广泛胰腺纤维化病变，导致胰管狭窄阻塞，胰液排出受阻，胰管扩张。主要表现为腹部疼痛，恶心，呕吐以及发热。与胰腺癌均可有上腹不适、消化不良、腹泻、食欲不振、体重下降等临床表现，二者鉴别如下：
（1）慢性胰腺炎发病缓慢，病史长，常反复发作，急性发作可出现血尿淀粉酶升高，且极少出现黄疸症状。
（2）CT检查可见胰腺轮廓不规整，结节样隆起，胰腺实质密度不均。
（3）慢性胰腺炎患者腹部平片和CT检查胰腺部位的钙化点有助于诊断。
2．壶腹癌。壶腹癌发生在胆总管与胰管交汇处。黄疸是最常见症状，肿瘤发生早期即可以出现黄疸。鉴别如下。
（1）因肿瘤坏死脱落，可出现间断性黄疸。
（2）十二指肠低张造影可显示十二指肠乳头部充盈缺损、黏膜破坏“双边征”。
（3）B超、CT、MRI、ERCP等检查可显示胰管和胆管扩张，胆道梗阻部位较低，“双管征”，壶腹部位占位病变。
3．胰腺囊腺瘤与囊腺癌。胰腺囊性肿瘤临床少见，多发生于女性患者。临床症状、影像学检查、治疗以及预后均与胰腺癌不同。影像学是将其与胰腺癌鉴别的重要手段，B超、CT可显示胰腺内囊性病变，囊腔规则，而胰腺癌只有中心坏死时才出现囊变，且囊腔不规则。
4．其他。包括一些少见的胰腺病变，临床鉴别诊断较困难。
【治疗】
1．治疗原则。胰腺癌的治疗主要包括手术治疗、放射治疗、化学治疗以及介入治疗等。综合治疗是任何分期胰腺癌治疗的基础，但对每一个病例需采取个体化处理的原则，根据不同病人身体状况，肿瘤部位，侵犯范围，黄疸以及肝肾功能水平，有计划，合理的应用现有的诊疗手段，以其最大幅度的根治，控制肿瘤，减少并发症和改善病人生活质量。对拟行放、化疗的病人，应作Karnofsky或ECOG评分。（见附录C）。
胰腺癌切除手术应在年胰十二指肠切除术超过15台次的医疗机构完成。未达到规定手术条件的医疗机构应将患者转至上级有该条件的医院治疗。
2．手术治疗
（1）手术治疗原则。手术切除是胰腺癌获得最好效果的治疗方法，然而，超过80%的胰腺癌患者因病期较晚而失去手术机会，对这些患者进行手术并不能提高患者的生存率。因此，在对患者进行治疗前，应完成必要的影像学检查及全身情况评估，由以腹部外科为主，包括影像诊断科、化疗科、放疗科等包括多学科的治疗小组判断肿瘤的可切除性和制定具体治疗方案。手术中应遵循以下原则：
1）无瘤原则。包括肿瘤不接触原则、肿瘤整块切除原则及肿瘤供应血管的阻断等。
2）足够的切除范围。胰十二指肠切除术的范围包括远端胃的1／2～1／3、胆总管下段和／或胆囊、胰头切缘在肠系膜上静脉左侧／距肿瘤3cm、十二指肠全部、近段15cm的空肠；充分切除胰腺前方的筋膜和胰腺后方的软组织。钩突部与局部淋巴液回流区域的组织、区域内的神经丛。大血管周围的疏松结缔组织等。
3）安全的切缘。胰头癌行胰十二指肠切除需注意6个切缘，包括胰腺（胰颈）、胆总管（肝总管）、胃、十二指肠、腹膜后（是指肠系膜上动静脉的骨骼化清扫）、其他的软组织切缘（如胰后）等，其中胰腺的切缘要大于3cm，为保证足够的切缘可于手术中对切缘行冰冻病理检查。
4）淋巴结的清扫。理想的组织学检查应包括至少10枚淋巴结。如少于10枚，尽管病理检查均为阴性，N分级应定为pN1而非pN0。胰腺周围区域包括腹主动脉周围的淋巴结腹主动脉旁淋巴结转移是术后复发的原因之一。
（2）术前减黄问题。
1）术前减黄的主要目的是缓解瘙痒、胆管炎等症状，同时改善肝脏功能、降低手术死亡率。
2）对症状严重，伴有发热，败血症，化脓性胆管炎患者可行术前减黄处理。
3）减黄可通过引流和／或安放支架，无条件的医院可行胆囊造瘘。
4）一般于减黄术2周以后，胆红素下降初始数值一半以上，肝功能恢复，体温血象正常时再次手术切除肿瘤。
（3）根治性手术切除指证。
1）年龄＜75岁，全身状况良好。
2）临床分期为Ⅱ期以下的胰腺癌。
3）无肝脏转移，无腹水。
4）术中探查癌肿局限于胰腺内，未侵犯肠系膜门静脉和肠系膜上静脉等重要血管。
5）无远处播散和转移。
（4）手术方式。
1）肿瘤位于胰头、胰颈部可行胰十二指肠切除术。
2）肿瘤位于胰腺体尾部可行胰体尾加脾切除术。
3）肿瘤较大，范围包括胰头、颈、体时可行全胰切除术。
（5）胰腺切除后残端吻合技术。胰腺切除后残端处理的目的是防止胰漏，胰肠吻合是常用的吻合方式，胰肠吻合有多种吻合方式，保持吻合口血运是减低胰漏发生的关键。
（6）姑息性手术问题。对术前判断不可切除的胰腺癌患者，如同时伴有黄疸，消化道梗阻，全身条件允许的情况下可行姑息性手术，行胆肠，胃肠吻合。
（7）并发症的处理及处理原则。
1）术后出血。术后出血在手术后24小时以内为急性出血，超过24小时为延时出血。主要包括腹腔出血和消化道出血。
A．腹腔出血：主要是由于术中止血不彻底、术中低血压状态下出血点止血的假象或结扎线脱落、电凝痂脱落原因，关腹前检查不够，凝血机制障碍也是出血的原因之一。主要防治方法是手术中严密止血，关腹前仔细检查，重要血管缝扎，术前纠正凝血功能。出现腹腔出血时应十分重视，量少可止血输血观察，量大时在纠正微循环紊乱的同时尽快手术止血。
B．消化道出血：应激性溃疡出血，多发生在手术后3天以上。其防治主要是术前纠正患者营养状况，尽量减轻手术和麻醉的打击，治疗主要是保守治疗，应用止血药物，抑酸，胃肠减压，可经胃管注入冰正肾盐水洗胃，还可经胃镜止血，血管造影栓塞止血，经保守无效者可手术治疗。
2）胰瘘。凡术后7天仍引流出含淀粉酶的液体者应考虑胰瘘的可能，Johns Hopkins的标准是腹腔引流液中的胰酶含量大于血清值的3倍，每日引流大于50ml。胰瘘的处理主要是充分引流，营养支持，生长抑素对胰瘘治疗的作用尚有待于进一步研究。
3）胃瘫。
A．胃瘫目前尚无统一的标准，常用的诊断标准时经检查证实胃流出道无梗阻；胃液＞800ml／d，超过10天；无明显水电解质及酸碱平衡异常；无导致胃乏力的基础疾病；未使用平滑肌收缩药物。
B．诊断主要根据病史、症状、体征，消化道造影、胃镜等检查。
C．胃瘫的治疗主要是充分胃肠减压，加强营养心理治疗或心理暗示治疗；应用胃肠道动力药物；治疗基础疾患和营养代谢的紊乱；可试行胃镜检查，反复快速向胃内充气排出，可2～3天重复治疗。
3．化学治疗。化学治疗的目的是延长生存期和提高生活质量。(https://www.daowen.com)
（1）辅助化疗。目前已经有证据表明，胰腺癌术后辅助化疗可延长生存。常用化疗药物为吉西他滨1000mg／m2静脉滴注＞30分钟，每周1次，用2周停1周，21天一个周期，总共4周期（12周）。
辅助化疗注意事项：胰腺癌的辅助化疗应在根治术1月左右后开始；辅助化疗前准备包括腹部盆腔增强CT扫描，胸部正侧位相，外周血常规、肝肾功能、心电图及肿瘤标志物CEA，CA19－9等。化疗中及时观察并处理化疗相关不良反应。
（2）姑息化疗。同辅助化疗。
（3）治疗效果。化学治疗的疗效评价参照WHO实体瘤疗效评价标准或RECIST疗效评价标准（附录D）。
4．放射治疗。放射治疗主要用于不可手术的局部晚期胰腺癌的综合治疗，术后肿瘤残存或复发病例的综合治疗，以及晚期胰腺癌的姑息减症治疗。不具备放射治疗条件者转至有条件的上级医院。
（1）治疗原则
1）采用5－氟尿嘧啶或健择为基础的同步化放疗。
2）无远处转移的局部晚期不可手术切除胰腺癌，如果病人一般情况允许，应给予同步化放疗，期望取得可手术切除的机会或延长病人生存时间。
3）非根治性切除有肿瘤残存病例，应给予术后同步化放疗。
4）如果术中发现肿瘤无法手术切除或无法手术切净时，可考虑术中局部照射再配合术后同步化放疗。
5）胰腺癌根治性切除术后无远处转移病例可以考虑给予术后同步化放疗。
6）不可手术晚期胰腺癌出现严重腹痛、骨或其他部位转移灶引起疼痛，严重影响患者生活质量时，如果病人身体状况允许，通过同步化放疗或单纯放疗可起到很好的姑息减症作用。
7）术后同步化放疗在术后4～8周病人身体状况基本恢复后进行。
8）放疗应采用三维适形或调强适形放疗技术以提高治疗的准确性以及保护胰腺周围的重要的正常组织和器官，骨转移病人姑息减症治疗可考虑使用常规放疗技术。
（2）防护。采用常规的放疗技术，应注意对肺、心脏、食管和脊髓的保护，以避免对它们的严重放射性损伤。
（3）治疗效果。化学治疗的疗效评价参照WHO实体瘤疗效评价标准或RECIST疗效评价标准（附录D）。
5．胰腺癌分期治疗模式
（1）可手术切除胰腺癌，术后辅助放疗目前没有定论，可以考虑术后4～8周辅以同步化放疗。
（2）可手术胰腺癌术后有肿瘤残存，建议术后4～8周同步化放疗。
（3）如果术中发现肿瘤无法手术切除或无法彻底手术时，可考虑术中局部照射再配合术后同步化放疗。
（4）不可手术切除局部晚期胰腺癌，无黄疸和肝功能明显异常，病人身体状况较好，建议穿刺活检，再给予同步化放疗。
（5）局部晚期不可手术病例，存在黄疸和肝功能明显异常者，胆管内置支架或手术解除黄疸梗阻，改善肝功能后，如果身体状况允许，有病理证实，建议（5－FU／吉西他滨）同步化放疗／单纯化疗／参与临床研究。
（6）术后局部复发病例，无黄疸和肝功能明显异常，身体状况较好，经穿刺病理证实，建议（5－FU／吉西他滨）同步化放疗／参与临床研究，存在胆道梗阻和肝功能异常者，先解除胆道梗阻，改善肝功能再考虑治疗。
（7）不可手术晚期胰腺癌出现严重腹痛、骨或其他部位转移灶引起疼痛，严重影响患者生活质量时，如果病人身体状况允许，可考虑同步化放疗或单纯放疗以减轻病人症状，改善生活质量。
6．介入治疗。
（1）介入治疗原则
1）必须在具备数字减影血管造影机的医院进行。
2）必须严格掌握临床适应证。
3）必须强调治疗的规范化和个体化。
（2）介入治疗适应证。
1）影像学检查估计不能手术切除的局部晚期胰腺癌。
2）因内科原因失去手术机会的胰腺癌。
3）胰腺癌伴肝脏转移。
4）控制疼痛、出血等疾病相关症状。
5）灌注化疗作为特殊形式的新辅助化疗。
6）术后预防性灌注化疗或辅助化疗。
7）梗阻性黄疸（引流术、内支架置入术）。
（3）介入治疗禁忌证。
1）相对禁忌证。
A．造影剂轻度过敏。
B．KPS评分＜70分。
C．有出血和凝血功能障碍性疾病不能纠正及明显出血倾向者。
D．血象低，白细胞＜4000，血小板＜7万。
2）绝对禁忌证。
A．肝肾功能严重障碍：总胆红素＞51umol／L、ALT＞120U／L。
B．大量腹水、全身多处转移。
C．全身情况衰竭者。
（4）介入治疗操作规范。
1）将导管分别选择性置于腹腔动脉、肠系膜上动脉行动脉造影，若可见肿瘤供血血管，经该动脉灌注化疗。
2）若未见肿瘤供血动脉，则根据肿瘤的部位、侵犯范围及供血情况确定靶血管。原则上胰头、胰颈部肿瘤经胃十二指肠动脉灌注化疗；胰体尾部肿瘤多经腹腔动脉、肠系膜上动脉或脾动脉灌注化疗。
3）如伴有肝脏转移，需同时行肝动脉灌注化疗或／和栓塞治疗。
4）用药：通常采用铂类、阿霉素类、吉西他滨单药或联合应用。药物剂量根据患者体表面积、肝肾功能、血常规等指标具体决定。
（5）经动脉介入治疗（TAIT）为主的“个体化”方案
1）伴有梗阻性黄疸的患者可行内支架置入术。
2）伴有腹腔或腹膜后淋巴结转移且引起症状的患者，可联合放射治疗。
7．支持治疗。最佳支持治疗的目的是减轻症状，提高生活质量：
（1）控制疼痛。疼痛是胰腺癌最常见的症状之一。首先需要明确疼痛的原因，对于消化道梗阻等急症常需请外科协助。其次要明确疼痛的程度，根据病人的疼痛程度，按时、足量口服鸦片类止痛药。轻度疼痛可口服消炎痛、扑热息痛、阿司匹林等非甾类抗炎药；中度疼痛可在非甾类抗炎药的基础上联合弱吗啡类如可待因，常用氨芬待因、洛芬待因等，每日3～4次；重度疼痛应及时应用口服吗啡，必要时请放射治疗科协助止痛；避免仅仅肌肉注射杜冷丁等。注意及时处理口服止痛药物的不良反应如恶心呕吐、便秘、头晕头痛等。
（2）改善恶液质。常用甲羟孕酮或甲地孕酮以改善食欲；注意营养支持，及时发现和纠正肝肾功能不全和水、电解质紊乱。
8．随访。对于新发胰腺癌患者应建立完整的病案和相关资料档案。治疗后定期随访和进行相应检查。治疗后2年内每3个月、2年后每6个月随访一次，复查血常规，肝肾功能，血清肿瘤标志物，腹部CT／B超，胸片，直至5年，以后每年复查1次，复查血常规，肝肾功能，血清肿瘤标志物，腹部CT／B超，胸片。
介入治疗后3至6周进行随访，疗效判定采用国际通用实体瘤治疗疗效评价标准。治疗间隔通常为1～1．5个月间，或根据患者再发疼痛时间决定重复TAIT的时间。
附：
胰腺癌标本大体所见的常规描述
胰十二指肠（whipple）
胰十二指肠切除标本，远端胃，大弯长 厘米，小弯长 厘米，十二指肠长 厘米，周径 厘米，胆总管长 厘米，周径 厘米，胰腺大小－－×－－×－－厘米，于（十二指肠乳头／胆总管下端／胰头部）见（外观描写）肿物，大小－－×－－×－－厘米，切面性状 ；浸润深度（十二指肠乳头／胆总管下端）至 。累及／未累及肿物旁其他器官。肿物旁或肿物周围肠管黏膜／肌壁内所见（息肉／腺瘤／溃疡性结肠炎／必要的阴性所见）、胃壁所见（必要的阴性所见）、胰腺所见（必要的阴性所见）。十二指肠、胃、胆总管、胰腺断端及腹膜后切缘（标记或临床单送） 。大弯找到淋巴结（数／多／十余／数十余）枚，直径 至 厘米；小弯找到淋巴结（数／多／十余／数十余）枚，直径 至 厘米。肠壁找到淋巴结（数／多／十余／数十余）枚，直径 至 厘米；肠系膜找到淋巴结（数／多／十余／数十余）枚，直径 至 厘米；胰腺周找到淋巴结（数／多／十余／数十余）枚，直径 至 厘米。
胰腺癌显微镜下所见的常规描述
肿瘤
组织分型
组织分级
浸润范围
脉管浸润
神经周浸润
切缘
远端胰腺
胆总管
近端（胃）
远端（十二指肠）
其他病理所见
慢性胰腺炎
不典型增生
化生
其他
区域淋巴结（包括胃，十二指肠，胰腺旁及单独送检淋巴结）
总数
受累的数目
远处转移
其他组织／器官
特殊的辅助检查结果（组织化学染色，免疫组化染色等）
有困难的病理提交上级医院会诊（提供原始病理报告以核对送检切片的正确减少误差，提供充分的病变切片或蜡块，以及术中所见等）
（程冲 黄敏 胡丹凤）