肺癌的病因学

第九章　肺癌的病因学

恶性肿瘤是多基因参与的一类复杂性疾病，其病因及发展机制至今尚欠了解。经过多年的大量调查研究，目前公认下列因素与肺癌的病因有密切关系，如吸烟、空气污染、职业因素等。

一、吸烟

各国的大量调查资料均显示，肺癌的病因与吸纸烟关系极为密切。纸烟中含有苯并芘等多种致癌物质。实验动物吸入纸烟烟雾或涂抹焦油可诱发呼吸道和皮肤癌肿。有吸烟习惯者肺癌发病率比不吸烟者高10倍，吸烟量大者发病率更高，比不吸烟者高20倍。本世纪末，西欧国家随着妇女吸烟者日益增多，女性肺癌的发病率也明显升高。临床确诊的肺癌中，每日吸纸烟＞20支、历时＞30年者约占80%以上。近20～30年，我国吸烟的情况非常严重，近3亿人口有吸烟习惯。如不采取必要措施控制、劝阻吸烟，则今后10～30年我国肺癌发病率必将进一步增长。临床资料显示，吸烟与肺鳞癌和小细胞未分化癌关系紧密，而与肺腺癌的发生无明显关系。除肺癌外，吸烟还可诱发口腔、喉、食管、胃、肝等部位的肿瘤。天津市肿瘤研究所流行病学研究室于1979年3～5月，对本市确诊的216例肺癌患者(男118例，女98例)行回顾性调查，用同样数目(其他条件亦相同)的健康人做对照，分析吸烟与肺癌的关系。结果发现，吸烟与否对肺癌发生有显著性差异，每日吸烟量、吸烟年限和开始吸烟时的年龄早晚与肺癌的相对危险性呈正相关;戒烟一段时间后能降低患肺癌的相对危险性。40岁以内的年轻吸烟者，细小支气管亦能早期出现病理变化，如呼吸性细支气管炎(在邻近的细小支气管和肺泡壁见群集的有棕色颗粒的巨噬细胞团、水肿、纤维化和上皮增生)。

吸烟也引起免疫障碍。感染或接种流感病毒后，机体内产生的抗体，在成年吸烟者比非吸烟者为低。每日吸纸烟＞15支者，体内癌胚抗原(CEA)水平增高。吸烟的烟雾以及其气体的浸出物，在试管内可对淋巴样细胞(用植物血凝素可降低母细胞转化作用，在细胞培养中降低免疫球蛋白的合成作用)和巨噬细胞(抑制吞噬功能，降低ATP活力，增强酸性水解酶的活性及胞质内出现自体荧光物质)产生影响。吸烟可致肺癌还有以下特点:

(一)吸烟者亦可患肺癌，但发病率相对较低，组织学类型也有区别

吸烟诱发的肺癌以鳞癌为主，对小细胞癌也有一定影响，对腺癌和肺泡癌的作用很小。据报道，95%的鳞癌和90%的小细胞癌与吸烟有关。不吸烟者易患腺癌，但很少患鳞癌。吸烟越多患小细胞癌的机会也增高。

(二)戒烟可使支气管上皮恢复正常，平均需13年

此时其患肺癌的危险性与不吸烟者相同。Doll及Pike(1972年)对英国医师的前瞻性调查，12年间肺癌死亡率下降25%，而医师中吸烟人数下降50%。故停止吸烟确实能使肺癌发病率下降。

(三)开始吸烟到诱发肺癌一般为30年

25岁以前即开始吸烟者，其肺癌的最好发年龄为61～62岁，而25岁以后始吸烟者，其最好发年龄为67～68岁。

(四)妇女吸烟者肺癌发生率较高

其病理组织学类型亦有所改变(即鳞癌和小细胞癌增多)。

(五)许多有关病因的问题仍待解决

例如，实验动物的上呼吸道和下呼吸道一样，对烟叶的致癌物同样敏感;在人类，吸烟虽亦可诱发喉癌，但自1910年以后，喉癌的发病率一直平稳，而肺癌发病率自1945年以后呈直线上升之势。实验动物对烟叶致癌物有阈值，超过阈值，即使终止烟雾刺激，癌变过程依旧进行;在人类则不然，重度吸烟者的支气管切片，93%可见细胞异常，戒烟5年后细胞异常下降到6%，而不吸烟者仅为1.2%。

二、环境污染

环境污染对人类健康造成的威胁越来越引起人们的注意。有资料显示，近100年来人类所造成的环境污染已大大超过过去几千年环境污染的总和。环境污染包括大气污染和室内小环境污染。

各种工业废气、粉尘、汽车尾气等是造成大气污染的主要元凶。城市肺癌发病率高，似暗示与空气污染有关，但其因素复杂。污染源很多，如家庭做饭用热(烧煤或木柴)、工厂用煤或石油、机动车燃烧煤或机油等。常接触机动车的工人，其肺癌发病率亦不见增多，说明后者的作用不大。空气污染的致癌物与烟叶的致癌物几乎完全相同，即脂肪族碳氢化合物和芳香族碳氢化合物(包括苯苄芘)，此外尚有微量放射性元素、金属(镍、铅、铬等)和砷化合物。

城市空气污染有两种主要形式，即氧化型和还原型。氧化型包含一级污染物(碳氢化合物和氧化氮)和光化学反应污染物(臭氧、二氧化氮、醛及有机硝酸盐)，此种污染物不引起肺癌或慢性支气管炎。还原型主要包含碳素微粒和二氧化硫，此种污染物易引起慢性支气管炎，能诱发支气管上皮细胞的改变，使上皮对其他侵袭物敏感，慢性支气管炎使肺癌发生更容易。不吸烟者此种作用微弱。慢性支气管炎和吸烟同时存在，其诱发肺癌的危险性远高于二者危险性之和。男女吸烟量相等时，城市中男性患慢性支气管炎的频率高于女性，可能与素质和职业因素有关。

室内小环境污染也是不容忽视的导致肺癌发生的原因。冬季时间长、燃煤量大、室内通风条件差的城镇肺癌发生率高。

三、职业因素

肺癌是职业癌中最重要的一种。WHO国际癌症研究中心公布的工业致癌物中，有9种被列为肺癌的致癌物，还有12种其他化合物被列为可疑致癌物。本世纪30年代文献上就有欧洲Schneeberg矿区肺癌发病率高的报道。经过多年的调查研究，目前已公认长期接触铀、镭等放射性物质及其衍化物，致癌性碳氢化合物、砷、铬、镍、铜、锡、铁、煤焦油、沥青、石油、石棉、芥子气等物质，均可诱发肺癌，且主要是鳞癌和未分化小细胞癌。

职业中以冶金和开矿为主。除去放射性物质外，有相当多的金属对实验动物有致癌作用(主为镍和银，亦可为铬、镉、铍、钴、硒、铜)。其致癌作用的机制复杂，有双重作用。化学作用，即溶于血中，与低分子蛋白结合，可扩散于组织中形成根，改变氧化还原和酶系统;物理作用，依赖于颗粒的大小和形状。上述因素若与吸烟、尘肺和高度空气污染等结合，相互的作用将更为突出。

(一)放射性物质

任何形式的放射皆有致癌作用。按照射量的多少，肺癌危险性可增加3～30倍。由接触放射线到发生肺癌的潜伏期一般不少于10年，中位时间为16～17年。氡气能使实验大鼠全部发生肺癌，其中2/3是腺癌，1/3是鳞癌。在人类则约半数以上患者为未分化癌。吸烟是辅助因子，但主要为鳞癌。铀是一种弱放射元素，但铀矿工人无论是否吸烟，其肺癌发病率皆4倍于普通居民，惟吸烟者患病率高于居民10倍，仅吸烟而不接触铀者其肺癌发病率无如此之高，暗示吸烟能加强铀的作用。

(二)镍

早在1933年就知道精制镍的技术可以诱发呼吸道癌。吸入镍粉，尤其是碳酰镍(即羰基镍)能诱发实验大鼠的肺腺癌。镍与DNA结合能够抑制RNA合成。1925年以后应用无砷的硫酸、较少灰尘的煅烧炉以及加强个人防护，肺癌发病率确实有所下降。镍引起肺癌的平均潜伏期为31.6年，但接触镍的时间长短与肺癌发病率之间似无明显关系。烟叶的烟雾中也有微量镍。

(三)铬

接触铬酸盐和铬的工人，其肺癌发病率比一般市民高4～5倍，中位潜伏期为15年。但铬的作用不明。接触铬者血中铬含量比对照者高，但患者肝组织和肺癌组织中铬含量反比正常人肺组织和肝组织者少。

(四)石棉

石棉工人每5人死亡中1人死于肺癌，每10人死亡中1人死于胸膜或腹膜间皮瘤，1人死于胃肠道癌。石棉肺尸检13%为肺癌，与石棉肺的严重程度无关。其平均危险性比一般人高6～10倍，潜伏期在20～30年。各种石棉对实验动物都是致癌物，机制很复杂。石棉纤维含有天然矿物油和各种金属(如铁和镁)，在工业操作过程中，纤维可吸附各种杂质，如镍、钴和铬，以上皆为致癌物;此外，黄麻袋中尚可吸附芳香族碳氢化物和3，4-苯苄芘等。

烟草是一种重要的辅助因子。重度吸烟者接触石棉比不吸烟又不接触石棉的人患肺癌危险性高92倍。吸烟可使此种作用加倍。肺中石棉纤维的数量多少似与吸烟量多少成正比。

(五)铁

1947年开始才怀疑铁和铁尘肺与肺癌有关。法国洛林铁矿区肺癌发病率为3.3%，而一般居民仅为1.5%。目前看来致癌物可能是铁(葡聚糖型的铁)与碳水化合物的复合物，而不像是铁及其氧化物本身。再者，赤铁矿的空气中有氡，似起主要作用，因空气中无氡或量极少，则肺癌的危险性轻微，若含氡量较高，则其危险性可高出10倍。使猴子吸入小于5 μ的赤铁矿颗粒，此种颗粒可直接进入支气管上皮细胞，使细胞顶端胞质空泡化，纤毛可部分脱落。

(六)煤

煤矿工人患炭末石末沉着症者，肺癌发病率并不增高。有人认为，是因硫醇根有保护作用，硅能增强免疫机制等。但也有人报告，Pennsylvania矿工患肺炭末石末沉着症者，肺癌发病率高7倍，主要是鳞癌，但该矿中有铀存在。使用煤的工业(如燃烧、蒸馏和气化的工厂)能产生3，4-苯苄芘，此种工厂的工人患肺癌的危险性当然数倍于一般居民，其中位潜伏期为20～24年。

(七)其他因素

1.砷及其无机化合物可使皮肤过度角化并诱发皮肤癌。对某些肺癌似有因果关系，如酿酒人用砷剂做农业杀虫剂而患肺癌，或用砷剂药物多年后而患肺癌。患者支气管黏膜中砷的含量比对照者为高。

2.铍对实验动物是致癌物。

3.其他职业因素，如报纸工人、金矿工人、乙醚工人等亦为好发肺癌者。

四、个人因素

(一)遗传因素

有些报告指出肺癌的易感性是遗传的。Tokuhata(1964)指出家族遗传与环境因素无关。Kellerman等(1973)认为易感性与较高的细胞芳基碳氢氢氧酶活性遗传有关。此种膜结合酶参与化学致癌物代谢，尤其是将多环碳氢化物转化为更有活性的化合物。

(二)内分泌因素

1.男性肺癌患者约40%的血清氢可的松含量甚高，且白天波动小，同时肾上腺皮质增生。约90%的患者androsterone和etiocholanolone的比值低，而17-OH固醇和androsterone的比值高。据说肺癌切除后此种比值仍不变。

2.女性患者很少，可能与职业和生活习惯的差异有关。妇女在不同的月经周期行支气管吸取材料的细胞学检查可看到细胞结构的变化，即细胞核向细胞顶端逐渐上移，以及细胞内粘多糖含量的增多。此种周期性波动不见于男子和老年妇女，可能使妇女对吸入的刺激物和致癌物有某种程度的保护和对抗作用。

(三)肺支气管病变

1.瘢痕癌组织学上以产生黏液的腺癌为主，但亦可见于鳞癌和未分化大细胞癌。所谓的瘢痕多为肺组织的陈旧梗死、枪伤瘢痕、刀刺伤、金属异物以及肉芽肿样感染(如肺结核病)等。

2.肺结核病与肺癌并存的机会视所调查人群之不同有7%～30%的差异。多数病例为肺癌与结核病并存，可能与免疫机能下降有关。此外，瘢痕癌也可能与抗痨药直接有关。雷米封对动物是一种潜在致癌组，可对小鼠诱发肺腺瘤。雷米封在人体的主要代谢产物，可使小鼠的肺肿瘤发病率明显升高。因抗痨药在人类使用尚不够长，故其致癌作用尚难过早评价。再者，利福平也是一种免疫抑制剂。

3.在支气管扩张症或肺营养不良症基础上发生肺癌者罕见，也未见统计学上的明显关系。

4.在2例未分化癌和3例腺癌的细胞质内找到病毒样的包涵体，但尚不足以说明肺癌是病毒所致。

(齐洁琳)

参考文献

1.石远凯，等.肺癌诊断治疗学［M］.北京:人民卫生出版社，2008:7.

2.储大同，等.肺癌［M］.北京:北京大学医学出版社，2007:8.

3.Doll R，Hill AB.Mortality in relation to smoking:Ten years of observations of British doctors［J］.Br Med J，1964，11:1 399.

4.Chahinlan AP，Chrétten J.Present incidence of lung cancer:Epidemiologic data and etiologic factors.in Israel L，Chahinian AP(eds):Lung Cancer［M］.Natural History，Prognosis and therapy，Academic Press，N.Y:197 611－197 622.

5.Steinitz R.Pulmonary tuberculosis and carcinoma of the lung，a survey from two population-based disease registers［J］.Amer Rev Pesp Dis，1965，92:758.

6.Toth B，Shimizu H.Lung carcinogenesis with 1-acetyl-2-isonicotinoyl-hydrazine，the major metabolite of isoniazid［J］.Eur J Cancer，1973，9:285.

7.Graber CD，et al.Ligut chain proteinuria and hunoral immunoincompetence in tuberculous patients treated with Rifampicin［J］.Amer Rev Resp Dis，1973，107:713.