肺癌疼痛
第五十章 肺癌疼痛
一、概述
疼痛可定义为:“一种不愉快的感觉和情绪上的感受，伴有实质或潜在的组织损伤。”疼痛是癌症患者常见的、令人恐惧的并发症。据WHO统计，全世界每年新发癌症患者700万，其中至少有400万人忍受着癌症疼痛的折磨。研究表明，中或重度疼痛的发生率在诊断时是30%～40%，在癌症晚期是60%～100%，大部分患者有2种以上的疼痛。当疼痛使患者自控能力失控时，他们就会出现心理上的不平衡，并感到孤立无助和脆弱。癌痛患者的生活质量明显低于无痛患者。虽然随着WHO癌症三阶梯止痛治疗原则的推广应用，癌痛治疗工作取得了巨大进步。但是由于各国治疗水平参差不齐，在很多国家特别是发展中国家并没有很好地实施，疼痛未得到足够止痛治疗的现象普遍存在。为此，要实现WHO提出的“使癌症患者不痛”的战略目标，我们仍有很多工作要做。
二、病因
(一)肿瘤因素
肺癌肿瘤一般呈膨胀性或者浸润性生长，压迫或侵犯神经、血管、淋巴管和胸膜等而导致疼痛，另外，肿瘤细胞的高代谢和乏氧易造成组织代谢产物增加，特别是一些致痛物质如氢离子的增加，从而引起疼痛。
1.肺癌局部侵犯神经、血管、胸膜、骨膜等造成疼痛。如侵及肋骨、肋间神经和胸膜，腋窝淋巴结转移侵及臂丛神经，均可刺激引起疼痛。
2.肺癌局部压迫。肺癌颅脑转移造成颅压升高引起疼痛;肺癌阻塞支气管后引流不畅导致肺炎而出现胸痛;侵犯淋巴管、血管及软脑膜，造成淋巴液、血液及脑脊液回流障碍，导致机体局部水肿而引发疼痛。
(二)与肺癌相关的疼痛
1.由于部分肺癌有内分泌功能，可产生非转移性全身症状而出现疼痛。如骨关节病综合征(杵状指、骨关节痛、骨膜增生等)等。
2.晚期肺癌患者由于机体过度消耗，营养不良所致一系列病理生理变化，如褥疮、便秘、肌肉痉挛等引起的疼痛。
(三)与肺癌治疗有关的疼痛
1.手术治疗在切除肿瘤的同时难免会损伤神经、血管及淋巴管等，术后局部引流不畅、切口感染、不愈合、瘢痕形成，均可引起疼痛。
2.化学治疗在化疗过程中，由于使用药物不同，所致疼痛机制复杂而表现各异。神经毒性药物(长春碱类)以周围神经痛为多见，除肢端麻木，还表现为腹痛和手足烧灼样疼痛，停药后多可以消失。化疗药物多可以引起静脉炎，外渗时可引起无菌性炎症，如阿霉素、丝裂霉素等。有些药物本身是发泡剂，当溢出血管外时可引起剧烈烧灼样疼痛，常使患者彻夜难眠。某些药物(如环磷酰胺)在体内代谢后，经输尿管排至膀胱，刺激膀胱及尿管而发生疼痛。
3.放射治疗可致放射性皮炎，尤其是放射性皮肤溃疡可产生不同程度的疼痛。放疗后引起局部纤维组织增生压迫而产生疼痛。骨肿瘤经过高剂量放射治疗后，可降低骨密度，甚至出现骨折而引起疼痛。放射治疗也可使神经损伤产生疼痛。
4.其他因素放疗、化疗均可使患者免疫力低下，尤其是两者联合应用，或晚期肿瘤患者免疫功能低下，易伴发带状疱疹等而产生疼痛。
三、疼痛分类
(一)躯体痛
是由于皮肤和深部组织中受损伤感受器的激活而产生的，特点是酸痛、刺痛，如骨转移和手术后疼痛。
(二)内脏痛
是由胸部和腹部内脏的浸润、压迫、膨胀或牵张引起。这种疼痛定位差，常被描述为深部或挤压般疼痛，并被认为是起源于远离病灶部位的皮肤某部，如膈肌刺激时的肩部疼痛。
(三)神经疼痛
是由肿瘤生长或肿瘤治疗引起的末梢和(或)中枢神经系统受损所致。性质为持续性钝痛伴短暂的、严重的烧灼样或挤压样疼痛，或触电样感觉异常，如皮肤麻木、针刺或虫爬感，可伴有运动和感觉功能丧失，如臀和腰骶丛痛就是这类疼痛。
(四)爆发痛
是癌症患者在正规接受阿片类药物治疗过程中，突然爆发的短暂而剧烈的疼痛。
四、疼痛评估
到目前为止，还没有一种客观的评估方法，对疼痛进行定性和定量的评估。目前临床上常根据主诉疼痛程度分级法(VRS)、疼痛数字分级法(NRS)和疼痛目测相似分级法(VAS)评估疼痛的的程度。
(一)根据疼痛主诉分级法(VRS)
0度:无痛;Ⅰ度:轻度，可耐受，不影响睡眠，可正常生活。Ⅱ度:中度，疼痛明显，睡眠受干扰，需要用一般性止痛、镇静、安眠药。Ⅲ度:重度，疼痛剧烈，伴有植物神经功能紊乱，睡眠严重受干扰，需要用麻醉性药品。
(二)数字疼痛分级法(NRS)
如下图所示，数字从0～10，表示从无痛到最剧烈的疼痛，由患者自己指出一数字，表示患者的疼痛程度。
(三)目测相似疼痛分级法(VAS)即划线法
用一约10 cm长的线条，左端代表不痛，右端代表最剧烈疼痛，由患者在最能代表其疼痛程度处划线标明。如图:
以上分级法对应关系为:0为无痛，1～3为轻度疼痛(Ⅰ度)，4～7为重度疼痛(Ⅱ度)，8～10为重度疼痛(Ⅲ度)。
五、疼痛治疗
在所有癌痛的治疗手段中，药物治疗是基本的。癌痛治疗常规可概括为:①选择适用于患者、家属和在各种环境下的疼痛治疗方案;②及时、合理、协作的方式实施疼痛治疗方案;③教会患者和家属，让他们最大限度地掌握止痛的方法。
(一)药物止痛
1.原则
(1)口服给药应首选口服给药途径，尽可能避免创伤性给药途径，这样便于患者长期用药。尤其是强阿片类药物，适当口服给药极少产生精神依赖性(成瘾性)或身体依赖性。这是因为癌痛患者所要求的是镇痛效果，而不是精神上的享受。同时，口服吗啡不符合吸毒者的需求和效果。
(2)按时给药癌痛使用止痛药，也必须有规律地按时给药，而不能一有疼痛便马上用药，疼痛一缓解便马上停药。
(3)按阶梯给药这是WHO推荐的癌痛治疗方案。即轻度疼痛时，使用非阿片类药物(常用解热镇痛药)和辅助性药物;中度疼痛时，使用弱阿片类药物、非阿片类药物和辅助性药物;重度疼痛时，使用强阿片类药物、非阿片类药物和辅助性药物。
(4)用药个体化止痛药物的使用剂量，应坚持从小到大的原则。能使疼痛明显减轻甚至消失，即为最佳剂量。不应对用药剂量限制过严，否则难以达到满意的止痛效果。
(5)注意具体细节，对用止痛药的患者注意监护，密切观察反应。
2.药物选择WHO三阶梯治疗根据患者疼痛的轻、中、重程度，分别选用第一、第二、第三阶梯的不同止痛药物。第一阶梯(轻度疼痛)非阿片类药±辅助药，以阿司匹林、布洛芬、消炎痛、双氯酚酸钠为代表的非甾体类抗炎药(NSAID)，有“天花板”效应，即当药物增加到一定剂量后，疼痛仍不能控制再增加剂量也不能提高疗效而只能增加不良反应。因此当使用一种NSAID类药物，疼痛得不到缓解，不易再换用其他同类药物(除非是因为副作用而换药)，而应直接升到第二阶梯用药。此类药对轻度疼痛有肯定疗效，并能增强第二、第三阶梯用药效果，因其作用在外周，阿片类生物碱的镇痛作用在中枢两者联合，从不同环节阻断致痛物质的作用。第二阶梯(中、重度疼痛)弱阿片类药±非阿片类药±辅助药，以可待因、氨酚待因、洛芬待因、强痛定、曲马多为代表。第三阶梯(剧烈疼痛)强阿片类药±非阿片类药±辅助用药，代表药物为吗啡、芬太尼透明帖剂、美沙酮等。此类药物无“天花板”效应。WHO的癌痛治疗方案显示吗啡对多数癌痛有效。口服吗啡的给药剂量可以从5～1 000 mg，必须根据病情随时调整剂量。口服长效吗啡分为控释片和缓释片，两者有着相似的镇痛效果，在缓解癌痛方面都有效并能改善生活质量(QOL)，安全且方便。吗啡的给药方法须按照THE原则，即滴定幅度要小(titrate，T)，处理突破性疼痛(manage，M)，逐渐增加剂量(elevate，E)。目前，临床上成人的起始剂量一般为10 mg(每4 h，短效)或缓释片30 mg(每12 h)，每24 h调整一次剂量，每次按30%～50%的短效剂量递增，而美施康定则按30 mg递增，如果患者在使用第一剂量后出现嗜睡而不觉疼痛，第二次给药量应该减少50%。对肝、肾功能不全或营养不良者，起始剂量要减少;对衰弱患者或老年人，为避免引起定向力障碍，最好只将睡前剂量增加一半。一般情况下，应增加每次给药剂量，而不增加给药频率，直至达到理想止痛为止。当剂量调整期间发生突破性疼痛时，应用速释吗啡处理，其剂量是所用吗啡剂量的1/4～1/3。芬太尼透明帖剂系人工合成强阿片类药，通过帖剂，缓慢经皮吸收人血，贴上第1片后一般在12～18 h疼痛可得到缓解，1帖可用3 d以上。美沙酮效力强，半衰期长，易于蓄积，一般用量为20 mg，6～8 h 1次。近年发现哌替啶(杜冷丁)生物利用较低，止痛强度仅为吗啡的1/8，药效持续时间较短(2.5～3.5 h)，且长期使用其毒性代谢产物(去甲哌替叮)在体内蓄积，会导致烦躁、震颤、肌痉挛和癫痫，故不适宜治疗癌性疼痛患者。
3.辅助药物用于增强止痛效果，治疗疼痛并发症。在治疗特殊类型疼痛时，辅助药物可产生独立的止痛作用，因此可用于任何止痛阶段。如抗惊厥药对针刺样疼痛有效，皮质激素对颅内高压、急性脊髓压迫、骨转移、肝包膜扩张等所致疼痛和肿瘤侵犯所致神经伤害性疼痛均有作用，精神安定药、抗焦虑药和抗抑郁药可改善患者的精神心理症状。
(二)放疗和化疗
当肿瘤压迫或浸润神经引起疼痛时，70%～85%的患者可以通过放疗使疼痛缓解。神经根痛伴有脊髓压迫、神经丛压迫的肿瘤浸润灶对放疗不是全部敏感，同时还有考虑放疗后的并发症。内脏顽固性疼痛呈局限性也可用放疗止痛，但必须考虑到脏器之间有形成瘘管的危险。SCLC对放疗最敏感，疗效较好。特别是对骨转移者，局部放疗后可使疼痛大大缓解。化疗是控制疼痛的一种必要手段，可以从病因上消除肿瘤所致的疼痛。但必须掌握其适应证，否则会对患者造成更大的痛苦。
(三)手术治疗
手术治疗在癌痛治疗中占有重要地位，对于肿瘤压迫、刺激所致的梗阻性疾病，手术是必须且有效的方法。其他有麻醉、神经阻滞、神经核的毁损如立体定向放射外科等方法。近年来骨水泥治疗癌转移性骨痛效果明显。
(四)放射性同位素治疗
国内外采用的放射性核素有锶(89Sr)、磷(32P)、碘(131I)、钇(90Y)、铼(186Re)、钐(153Sm)等。锶(89Sr)是一种天然亲骨剂，其特点是在反应性骨组织中浓聚和存留，对骨转移灶有良好的止痛效果。由于它是一种靶性放射性核素治疗，与照射相比，具有特异性高、对正常组织损伤小、毒性低等优点。刘加美等用锶(89Sr)治疗骨转移癌疼痛的总有效率达78.1%。蒋长英等153Sm、EDTMP治疗骨继发性肿瘤40例总有效率为82.5%，不良反应轻微，患者生活质量明显提高。
(五)双磷酸盐
双磷酸盐能抑制破骨细胞对骨小梁的溶解和破坏，因此能阻止肿瘤引起的溶骨性病变，减轻骨吸收，减轻疼痛。李永强等对癌性骨痛采用博宁(帕米磷酸二钠)和唑来膦酸钠治疗后进行临床分析，结果博宁组有效率为75%，唑来膦酸钠组有效率为100%，提示唑来膦酸钠对癌性骨转移性疼痛有更好的临床疗效。但近年有报道唑来膦酸钠可以引起下颌骨坏死，应引起注意。
六、癌痛治疗中应注意的几个问题
(一)我国癌痛控制水平仍然较低
我国癌痛控制水平仍然较低有着多方面的原因。从当前国家政策看，已没有任何阻碍麻醉药合理使用的限制性规定，因此，癌痛控制水平低的最主要原因是治疗观念和用药习惯上存在误区。对麻醉药品的“成瘾恐惧”心理，不仅在广大患者和家属中存在，也是束缚医护人员用药的主要因素。因此必须向医护人员和患者反复讲明“成瘾性”的正确含义，严格区分非医疗目的非法用药需求(吸毒)和医疗目的的合法需求，不应将耐受性当作成瘾性。不合理的处方习惯即大量处方杜冷丁，也是影响癌痛控制水平的主要因素。我国已经修改麻卡的使用规定，限制杜冷丁的不合理使用，推荐使用阿片类药物的控、缓释制剂。此外，麻醉药品控、缓制剂价格过高也是影响推广使用的障碍之一。
(二)杜冷丁不作为慢性癌痛的治疗选择
北京大学中国药物依赖性研究所蔡志基教授认为，WHO已明确提出，杜冷丁不适于中、重度慢性疼痛的治疗。杜冷丁是人工合成的阿片受体激动剂，它在体内会产生一种名为去甲哌替啶的毒性代谢物，对中枢神经系统有着明显兴奋毒性，且在体内代谢缓慢，半衰期长，经常应用会产生蓄积，依据蓄积浓度的高低分别产生战栗感、震颤、抽搐、癫痫样惊厥大发作等严重神经毒性症状。再一方面，注射杜冷丁后，血中与脑内浓度迅速上升，容易达到引起“飘”感的高浓度，是该药易发生流弊的主要原因。近20年来，全球杜冷丁的医疗消耗量呈下降趋势，不少国家特别是发达国家已不用或少用杜冷丁来缓解慢性疼痛。我国许多医生长期习惯于给癌痛患者开写度冷丁处方，造成我国度冷丁医疗消耗量不但不降，反而上升的状况。当代提倡以吗啡作为缓解重度癌痛的主要用药而非杜冷丁，应该引起国内医生重视，改变不合理处方习惯所带来的用药结构不合理格局。
(三)癌症患者使用麻醉药品止痛不易成瘾
蔡志基教授认为，长期的临床实践证明，以镇痛治疗为目的，阿片类药物常规剂量下产生成瘾的现象是非常罕见的。国外两项大样本调查的结果表明，产生成瘾现象者分别只占0.029%和0.033%，也就是说每1万例长期使用阿片类药物止痛的患者中，成瘾者仅为3名，因此，得出“癌痛患者长期使用阿片类药物成瘾罕见”的结论是有临床实践依据的。在说明这一现象的道理时应注意到，药物的作用与机体的机能状态有关这一规律，即正常和病理状态下对药物的反应是有区别的。癌痛患者中枢神经系统中存在强烈疼痛病灶，在这种病理状态下使用阿片类药物，其镇痛效力得到充分发挥，而欣快即“飘”感则退居非常次要地位。反过来，正常人不存在慢性剧烈疼痛状态，若长期使用阿片类药物，其作用双重性中好的一面即镇痛效力无从发挥，而其坏的一面即成瘾性就有机会大显身手。另外，药物进入人体后的药效还会受其药代动力学所影响，注射药物尤其是静脉注射使血药浓度迅速增高，脑内浓度也明显增高超过所需的镇痛浓度，达到引起“飘”感的更高浓度。在上世纪80年代初，WHO提出《癌症三阶梯止痛方案》以来的20多年中，国际上大力提倡在慢性癌痛患者中使用吗啡控、缓释口服制剂(美施康定为控释制剂的代表)，这类制剂应用高科技手段使药物在胃肠道缓慢释放吸收，血药浓度能在较长时间内保持较稳定镇痛浓度，不会造成血药浓度迅速上升到引起“飘”感的浓度。
(四)疼痛控制的规范化标准
1.规范化治疗原则包括有效消除疼痛;限制药物不良反应的发生;把疼痛及治疗带来的心理负担降到最低，全面提高患者生活质量。规范化治疗的关键是遵循三阶梯止痛治疗原则，即口服给药;按时给药;按阶梯给药;用药个体化。控制疼痛的标准是数字评估法的疼痛强度＜3分或达到0。每天爆发痛次数＜3次，或需要解救药的次数＜3次，达到对生活质量干扰小的目的。要达到上述目标，可通过及时准确地对疼痛进行评估、合理增加给药剂量来实现。达到了上述目标，就可以认为是有效地控制了疼痛。国外学者认为，患者在睡眠时无痛、在休息时无痛、在活动时无痛，这就是满意的治疗目标。
科学评估疼痛是规范化治疗的第一步，疼痛可发生在癌症病程的始终，所以单次评估是绝对不够的，这是一项连续性的工作。要把疼痛评估提高到生命指征的重要高度，要鼓励患者和家属参与，让患者不要忍受疼痛，得到他们在治疗上的配合。
一般来讲，按照规范方法进行止痛治疗，可使90%以上的患者达到理想的疼痛控制。对那些10%左右达不到理想疼痛控制的患者可以采取其他办法，如使用PCA泵，不主张肌肉注射。应该尽量减少有创止痛方法，大力提倡无创的口服给药方式。
(五)药物剂型和给药途径的选择
绝大部分患者可以选用口服剂型给药，这是最方便、最经济的方法。对于一些特殊的不能口服用药的晚期患者，可以采用舌下、经皮途径或直肠阴道给药，静脉连续用药也是常用的替代途径。
一般急性疼痛，通常采用止痛药物的即释剂型或针剂，显效快。对于癌性慢性疼痛通常采用控释或缓释剂型，按时给药后达到的有效药物浓度平稳，止痛效果持久。因为没有给药后血浆的峰浓度，所以更不容易出现“成瘾”现象。
(六)重视爆发痛
爆发痛是在按时应用阿片类药物治疗时，出现的短暂剧烈的疼痛。这提示①病情进展;②对止痛药物出现了耐药。在爆发痛时立即舌下含化吗啡即释片，如果每日出现3次以上，应适当加大阿片类药物每日的常规剂量。
(七)要正确看待吗啡的不良反应
吗啡类药物的不良反应是疼痛治疗的主要障碍之一。不良反应的处理应作为常规处理，在用吗啡类药物时候同时给予预防不良反应的药物。不要等到出现不良反应、患者耐受不了时才考虑对症处理，这样会影响患者的依从性。
七、展望
随着医护人员、患者及其家属对阿片类药物认识的深入，WHO癌症三阶梯止痛治疗原则有望得到更好的实施，从而实现WHO提出的使癌症患者“不痛”的战略目标。随着分子生物学技术的发展和对疼痛机制的深入理解，细胞和基因水平的镇痛治疗作为新的干预手段，已成为传统三阶梯治疗的有效补充。目前，细胞水平的疼痛治疗主要有细胞植入治疗和基因治疗，但大多还处于动物实验阶段。细胞植入治疗是将体外培养的自体细胞或细胞株移植入体内，通过类似生物微泵的作用让这些移植细胞持续分泌抗痛蛋白、抗痛蛋白调控因子、酶和信号转导因子，从而增加抗痛蛋白，达到镇痛效果。国外已将肾上腺嗜铬细胞、交感神经节细胞和一些神经细胞用于细胞镇痛的研究。基因治疗通过改变人体内的基因表达、特异地干预疼痛的生物学行为，以达到治疗的目的。在疼痛研究中基因治疗有两个方向，即上调抗痛基因和下调疼痛基因表达，从而控制疼痛。未来细胞水平的疼痛治疗和基因治疗可能成为癌痛治疗的重要方法。
(刘 波)
参考文献
1.孙燕.抗肿瘤药物手册［M］.北京:北京大学医学出版社，2007:1.
2.罗政.癌症疼痛的治疗进展［J］.现代诊断与治疗，2003，14(5):290.
3.田晓彩，刘先领.癌症疼痛治疗新进展［J］.医学临床研究，2007，24(1):26.
4.董碧蓉.癌性疼痛的三阶梯正确治疗原则［J］.成都医药，2003，29(2):117.
5.孙强，赵德伟.外固定架固定经皮骨水泥注人治疗晚期四肢转移癌性病理性骨折［J］.中国骨肿瘤骨病，2005，4(3):133.
6.唐海，李永刚.骨水泥成形术治疗骨转移瘤的临床观察［J］.生物医学工程与临床，2007，11(6):457.
7.于晶，孙强，于颖.35例经皮穿刺骨水泥注人治疗晚期骨转移癌临床分析［J］.中国医药，2007，2(10):457.
8.刘加美，刘凤君，刘红锶.(89Sr)治疗骨转移癌疼痛的疗效分析［J］.中华现代临床医学杂志，2005，3(17):1816.
9.蒋长英，朱蓓玲.153Sm-EDTMP对癌症骨痛治疗和提高生活质量的价值［J］.中华肿瘤杂志，1994，16(2):118.
10.李永强，胡晓桦.哇来膦酸治疗癌性骨痛临床分析［J］.广西医学，2005，9:1353.
11.于宝金，张丽，王亚贵，等.疼痛治疗在细胞水平的研究进展［J］.中国疼痛医学杂志，2005，11(5):302.
12.Gilson AM，Joranson DE，Maurer MA.Improving State Medical Board Policies;Influence of a Model［J］.J Law Med Eth，2003，31:119.
13.Ozalp G，Sarioglu R，Tuncel G，et al.Preoperative emo-tional states in patients with breast cancer and postoperative pain［J］.Acta Anaesthesiol Scancl，2003，47(1):26.
14.Ohata M，Shimoyama N，Shimoyama M.Mechanism-basecl pharmacotherapy for cancer pain［J］.Nippon Rinsho，2001.S9(9):1775.
15.Li P，Xu M，Zheng J，et al.Comparative studyof the aralgcsic of controlled-release morphinetablets and sustained-release morphine sulfate tablets in patients with severe cancer pain［J］.Chinese Clin Rehabilitation，2005，9(6):178.
16.Dewit R，Van Dam F，Litjens IJ，et al.Assessment of pain cognition in cancer patients with chronic pain［J］.Pain Symptom Manage，2001，22(25):911.
17.Adenipekun A，Alonge To，Campbell OB，et al.The management of metastatic bone pain.in a developing country:The role of radiotherapy as an adjunct to weak opioids［J］.Int J Clin Pract，2002，56(1):40.
18.Brenner W，Kampen WU，Kampen AM，et al.Skeletal up-take and soft-tissue retention of186Re-HEDP and 153Sm-EDTMP in patients with metastatic bone disease［J］.J Nuel Med，2001，42(2):230