诊 断
第二十一章 诊 断
肺癌的诊断包括三个方面或层面，一是定性诊断，即确定病变性质是癌，这就需要细胞学和病理学证实。按肺癌的定义，只有组织学或细胞学证实的病变才是真正的肺癌(见《肺癌临床实践指南》)。因此，定性诊断至关重要。二是定位诊断，即明确病变部位，如中心型或是周围型，左肺抑或是右肺等。三是分期，按TNM系统分期。
一、定性诊断
定性诊断是肺癌诊断的根本，定性诊断要严格，有依据，决不能轻率下结论，否则会造成误诊、漏诊，乃至过度诊断，继而必然导致误治和漏治。临床上对非肺癌患者进行抗癌治疗，而真正的肺癌患者却延误治疗，失去最佳治疗时机的现象时有发生。因此，临床医生应该仔细、全面地查找诊断依据，最大可能地做出确切的定性诊断。为保证最大限度地降低误诊、漏诊率，需要临床医生、放射学、病理学，乃至核医学科等人员的共同协作来完成。国外有专门的多学科协作诊断小组，极大地提高了诊断的准确性。
定性诊断包括临床诊断和细胞、病理学诊断。严格地讲，没有细胞、病理学依据的临床诊断不能称之为肺癌。但临床上由于各种因素限制，有时很难获得细胞、病理学依据，只能依据危险因素、症状、体征、化验、影像等多因素综合考虑做出临床诊断，但一定要慎重、依据要充足、可靠，具有排他性。必须强调，临床医生不要轻易地停留在临床诊断层面，必须重视细胞、病理学诊断的重要性。
(一)临床诊断
临床诊断依据危险因素、临床症状、体征、化验及影像等多因素综合判断。因为这些因素都是非特异性的，因此，都不能作为确诊依据，但却为定性诊断和定位诊断的必需依据，尤其是影像学检查，有时可作为临床诊断的独立因素，甚至是惟一因素或依据。
1.危险因素 危险因素是肺癌发病的易感基础。肺癌的危险因素随时间和环境而变化。常见的危险因素为年龄、吸烟、环境污染、粉尘接触、慢性基础肺病(如肺结核、慢性阻塞性肺病)等。年龄以老年人居多，但近年肺癌发病年龄日趋年轻，50岁以下患者发病明显增加，甚至＜20岁者亦非罕见，我们曾经诊断过年龄仅5岁的肺癌患者。吸烟是肺癌发病的独立危险因素，长期吸烟者肺癌发病率明显升高。一般吸烟指数＞400年支(年×每日支数)，其肺癌发病率为不吸烟者的16倍，因此，吸烟是肺癌发病的最重要危险因素。但近年发现，非吸烟者发病率明显增加，尤其是女性。其原因除与被动吸烟(二手烟)有关外，更重要的可能与环境污染有关。近年环境污染对肺癌发病的影响甚至超过吸烟。粉尘接触、基础肺病对肺癌发病的影响同前，相对处于较次要的危险因素之列，但其相关者也是很重要的肺癌发患者群。另外，遗传易感性也是重要的危险因素，并且与其他肿瘤存在交叉易感性。
2.临床症状 咳嗽、血痰是肺癌重要的两大症状，但是非特异性的。其他症状如胸痛、憋气或呼吸困难、发热等并不普遍，或是在较晚期出现。这些症状一般不会被忽视，常常是促使患者就诊、医生进行影像学检查的原因。但有些患者并无呼吸道症状，称之为“无症状肺癌”，其占临床诊断肺癌的10%左右。我们在10年前曾经统计500例肺癌患者，其中“无症状者”有20例。所谓“无症状”，一是指完全没有临床症状，患者均为健康查体或其他检查时无意中发现的;这部分患者多为较早期，且随着健康查体的日趋重视和诊断手段的发展，其占诊断肺癌的比例不断提高。二是指“无呼吸道症状”，但有其他系统症状，且这些症状与肺癌有关，如肺癌转移病变的症状，常见有骨转移、颅内转移等表现;或是肺癌的肺外表现，如骨关节病变、异位内分泌表现、神经系统表现等。临床出现这些表现，应考虑到肺癌的可能。另外，应注意基础肺病症状掩盖肺癌症状，若不重视，仅以基础病解释，可能会造成漏诊。因此对于有基础性肺病，如慢性阻塞性肺病、肺结核(陈旧性)，若临床症状出现不能以当前病变解释时，如慢阻肺患者出现持续性干咳或反复血丝痰等，陈旧性肺结核患者出现新发的咳嗽、咯血等要注意进行相应检查，不要想当然地认为是基础病表现而将肺癌漏诊。
3.体征 肺癌的体征在不同部位、不同时期而不同。有些患者甚至没有明显的体征。胸部体征要注意有无胸腔积液表现，特别注意气管移位情况。若一侧有大量胸腔积液，而气管不移位，甚至向患侧移位，就要高度怀疑患侧胸腔积液同时有阻塞性肺不张，恶性可能性较大。胸外体征应特别注意颈部、锁骨上窝等浅表淋巴结有无肿大以及有无双下肢浮肿及杵状指、男性乳房发育等肺外表现的体征。有时浅表淋巴结可能成为明确诊断的关键依据，我们曾经多次接诊肺部阴影患者以颈部或锁骨上窝淋巴结肿大而确诊，患者双下肢不能解释的浮肿和杵状指也常常是肺癌的重要甚至是早期表现。男性乳房发育是异位内分泌所致，应该予以重视。
4.化验 作为临床诊断的辅助检查，化验检查是非特异性的，但如果两项以上的非特异性检查结果联合判断，可能对肺癌的诊断具有重要的提示意义。如血白细胞计数和血沉，如果持续在高水平，特别是呈进行性升高，而又不能用其他疾病解释;若同时肺内有不能定性的阴影时，要高度重视肺癌的可能，若两项同时存在，其提示意义更大。碱性磷酸酶的持续高水平或进行性升高也是一个重要的提示。目前，开展的多项肿瘤标记物检测对肺癌的诊断具有重要的诊断意义，但每项指标都有其局限性。肺癌标记物分为癌细胞表面表型蛋白标记物和基因标记物，通过分子生物学手段检测其表达水平。因此，测定结果受许多因素影响，如检测方法、肿瘤分期及其他病理改变的影响等，其特异性和敏感性都受到限制。因此，在对结果进行判断时，既要考虑升高的水平，又要考虑综合的临床情况，不宜单凭检测结果轻率下结论，特别是轻度升高时，不少良性病变也可以低水平升高。所以，必须对升高的结果进行复查或动态观察，持续高水平或动态性升高才具有诊断意义。多种标记物联合检测，可明显提高诊断特异性和敏感性。目前，普遍开展的CEA检测是NSCLC的重要标记物，特别是腺癌。其特异性较好，尤其是高水平表达时，诊断特异性达90%以上，但敏感性较差，约50%。NSE是SCLC的一项重要标记物，其敏感性和特异性较好，达60%以上。CYFRA21-1为NSCLC的标记物，尤其是鳞癌，阳性率达80%以上。其他标记物还有许多，如糖链抗原(CA)等。癌基因的检测也是肺癌诊断的一项重要分子生物学手段。标记物的检测对肺癌的诊断可能将是以后发展的一个重要方向。
5.影像学 影像学检查是肺癌诊断最为重要，有时是独立的依据。现代影像学检查技术发展快、种类多，目前常用的有X线平片、CT、MRI、PET-CT和超声检查等，支气管镜和纵隔镜也属于影像学范畴，是肺癌诊断的重要手段。影像学既是一种独立的诊断技术，也是一种细胞学、病理学检查的基本平台。如CT、超声可以引导进行穿刺获取细胞学、病理学标本，而支气管镜和胸腔镜检查最主要的目的就是获取细胞、组织学标本。每一种影像学检查技术都有其适用范围、优势和不足。如X线平片检查简单、经济，但空间及密度分辨率不足。因此，对肺内早期病变，如微小病变发现率低，或被其他影像掩盖，特别是对纵隔淋巴结的分辨不理想。MRI对肺内病变显示不清，尽管近年国外通过一些技术改进，如特殊介质，对肺内病变显示有所提高，但目前国内在肺癌诊断中应用较少。其主要优势在于对纵隔淋巴结及大血管情况的检查，用于肺癌的分期。超声检查主要用于引导淋巴结或肺内周围型病变的穿刺及胸腔积液的定位。PET-CT是新近应用于临床的一项分子影像学技术，主要用于CT等常规影像发现肺内病灶不能定性、肺癌临床分期及复发的检查，也用于早期诊断，但不提倡作为肺癌筛查之用。其对肺部结节性病变诊断敏感性达92%～97%，特异性78%～90%;对骨转移诊断敏感性为92%，特异性达99%;对纵隔、肺门淋巴结敏感性为85%～95%，特异性为81%～100%;对肺癌的再分期敏感性和特异性分别为97%～100%和62%～100%，但支气管肺泡细胞癌和类癌的假阴性率较高。肺结核、炎症或结节病等良性病变可出现假阳性。
(二)细胞学、病理学诊断
细胞学、病理学诊断为肺癌的确诊依据，因此，每例患者都应尽量获取标本进行细胞病理学检查。
1.细胞学 细胞学标本的获取有多种途径，痰液脱落细胞学检查是最基本和最简便的，中央型肺癌痰细胞学检查的阳性率可达70%～90%，周围型肺癌痰检的阳性率则仅为50%左右。一般最好检查6～8次，前3次的阳性率可达60%。留取标本的质量对阳性率影响较大，合格的标本要求晨起留取，先弃去口咽部分泌物，漱口后留取深部痰液，最好带有血丝。痰液留取后要在2 h，最好1 h内处理，放置过长，痰液中细胞会变性坏死。细胞学诊断与组织学诊断的符合率以小细胞肺癌为最高，其次为鳞癌，腺癌的符合率低。其主要原因是某些低分化腺癌、鳞癌和大细胞未分化癌在鉴别上有困难，有时非常难定型。临床经常遇到脱落细胞学检查阳性，即查到癌细胞，但无法判断类型。支气管镜下冲洗、毛刷及TBNA也是获取细胞学标本的重要途径，冲洗因液体较多，细胞学阳性率低，毛刷对可视病变刷取，阳性率高，TBNA主要用于纵隔淋巴结检查以进行分期。胸腔积液脱落细胞学检查为肺癌胸膜转移重要的检查手段。对于小细胞肺癌，骨髓细胞学检查具有重要价值。细胞学检查采取三级分类，即未查到癌细胞(阴性)、查到可疑癌细胞和查到癌细胞(阳性)。
2.组织病理学 组织病理学是肺癌诊断的金标准。获取组织病理学标本的途径有支气管镜、胸腔镜或纵隔镜下活检。对周围型肺癌需要经皮肺穿刺活检。病理学检查以普通光镜检查为主，辅以免疫组化检查。病理学分型按国际卫生组织分型较复杂，一般临床病理主要分为鳞癌、腺癌(包括支气管肺泡细胞癌)、大细胞癌、腺鳞混合癌和小细胞癌;而从治疗角度考虑，仅分为两大型，即NSCLC(包括前4种)和SCLC。
二、定位诊断
定位诊断对于外科手术及放疗至关重要，尤其是外科手术。肺癌定位最好定位准确至肺段，并确定距隆突、支气管分叉或开口的距离，与周围器官(如血管)的关系、与胸膜、胸壁的距离等以便于确定手术切除范围。应注意肿瘤周围有无侵犯或播散病灶，特别注意，其黏膜浸润可以呈跳跃性。
三、分期
肺癌分期一直沿用国际抗癌联盟(UICC)发布的TNM分期系统。近年，对SCLC采用美国退伍军人医院和国际肺癌研究会(IASLC)制定的VA分期，即分为局限期和广泛期两期。2009年IASLC在大量病例基础上对TNM分期进行了更为细致的修改。肺癌分期分为临床分期，用c为前缀，外科病理分期，用p为前缀，再治疗分期，用r为前缀。近年提出的分子分期，用m为前缀，但尚不成熟。分期详细内容见有关章节。
四、肺癌的早期诊断
肺癌的预后与诊断时的临床分期关系密切。尽管近年诊断技术不断提高，但早期诊断仍很困难，约80%的患者诊断时已属晚期。因此，提高肺癌的早期诊断率对肺癌的预后有重要意义。
提高早期诊断率首要的问题是提高重视程度，定期健康查体有助于早期发现肺癌征象，尤其是肺癌的高危人群，要动态观察。
目前，用于肺癌筛查和早期诊断的简便方法是痰液脱落细胞学检查，痰标本能从DNA、RNA、蛋白质和细胞形态学等多方面提供肺癌早期诊断的线索。其最大优势在于无创，易被检者接受。影像学技术是肺癌筛查及早期诊断最常规方法，普通X线检查分辨率低，容易遗漏一些微小病变，但其费用低，便于普及;CT检查提高了分辨率，但常规CT可能滤掉部分早期病变，且费用高，目前国内并不推荐用于常规筛查，但对普通X线可疑病变者，CT检查是必要的。近年国外开展的低剂量螺旋CT(Low-dose spiral CT，LDCT)可显著提高肺癌的检出率，是进行肺癌筛查与早期诊断的良好方法。但其主要对早期周围型肺癌较敏感，而对侵袭前期和微侵袭期中央型肺癌的敏感性较差，且假阳性率高。如何改进LDCT检查方法，并联合应用其他检查技术提高检出率和诊断率仍然是急需探讨的问题。PET-CT作为分子影像学技术的临床应用，使肺癌可以在未形成明显肿块时得到发现，但其高昂的费用限制其用于筛查。荧光纤维支气管镜是发现支气管黏膜癌变的灵敏技术，但也难以用于筛查。对反复血丝痰的患者进行检查，有助于发现早期的黏膜浸润。
肿瘤标记物的检查是一项简便的诊断方法，但目前开展的项目，其水平大多与肺癌的分期有关，早期诊断的敏感性尚差。因此，探讨用于早期诊断敏感性高的标记物检查将是今后的一个发展方向。
(刘书盈)