重症肌无力
重症肌无力(MG)是由乙酰胆碱受体抗体介导、细胞免疫依赖性、补体参与的自身免疫性疾病，病变主要累及神经、肌肉接头处突触后膜上乙酰胆碱受体。临床特征为受累骨骼肌易于疲劳，并在活动后加重，经休息和服用抗胆碱酯酶药物后症状减轻和缓解。患病率约为人口的每10万人中5例。
一、病因及发病机制
自身免疫性疾病多发生在遗传的基础上，本病发生的原因，多数认为与胸腺的慢性病毒感染有关。遗传为内因，感染可能为主要的外因。正常人体中，乙酰胆碱受体有它自然的形成、脱落和代谢的过程，这个过程也可能产生一定的抗体，但由于乙酰胆碱受体脱落与新生乙酰胆碱受体替补的平衡，机体并不发生疾病。在病毒感染的情况下，机体对乙酰胆碱受体脱落的自身代偿能力和耐受力发生了改变，使正常的生理过程过分扩大而产生疾病。其次，病毒表面与乙酰胆碱之间存在的共同抗原——抗病毒抗体的产生，导致交叉免疫反应。第三，病毒感染胸腺，使胸腺中的肌样上皮细胞及其他细胞表面的乙酰胆碱受体致敏，产生抗乙酰胆碱受体抗体。然而这3种因素仅导致一部分人发病，可能是与机体的遗传因素有关。
重症肌无力不仅损害横纹肌神经—肌肉接头处，还累及身体的许多部位，是一个广泛的自身免疫性疾病，其证据有；①癫痫发作和脑电图异常。癫痫的发病率在本病患者较正常人明显升高，血中既可测出抗肌肉的AchRab，也可测出抗脑的AchRab。部分患者发现脑电图有发作性弥漫性慢波或尖慢波。②睡眠时相障碍。主要表现在快相眼动期的异常。③记忆力障碍，可随病情的好转而随之改善。④精神病学方面障碍。可伴发精神分裂症、情绪异常、情感和个性改变等。⑤锥体束征阳性，随病情好转病理反射也消失。⑥易合并其他自身免疫性疾病，如甲状腺功能亢进等。
二、病理学
肌纤维改变均无特异性，可有局限性炎性改变，肌纤维间小血管周围可见淋巴细胞集结，称为淋巴漏，同时有散在的失神经性肌萎缩。在神经肌肉接头处终板栅变细、水肿和萎缩。电镜下可见突触间隙增宽、皱褶加深、受体变性。胸腺淋巴小结生发中心增生是常见的，部分患者伴发胸腺瘤。
三、临床表现
女性多于男性，约1.5∶1。各种年龄均可发病，但多在20～40岁。晚年起病者则以男性较多。主要表现为骨骼肌的无力和易疲劳性，每天的症状都是波动性的，休息后减轻，活动后加重，晨轻暮重。整个病程常常也有波动。疾病早期常可自发缓解，晚期的运动障碍比较严重，休息后也不能完全恢复。最常受累的肌群为眼外肌，表现为眼睑下垂、复视、眼球活动障碍。面部表情肌受累出现表情障碍、苦笑面容、闭眼示齿均无力。咀嚼肌及咽喉肌无力时，表现咀嚼和吞咽困难、进食呛咳、言语含糊不清、声音嘶哑或带鼻音。四肢肌群尤其近端肌群受累明显，表现上肢不能持久上抬、梳头困难、走一段路后上楼梯或继续走路有困难。颈肌无力者，头部倾向前坠，经常用手扶托。呼吸肌群受累，早期表现用力活动后气短，严重时静坐或静卧也觉气短、发绀，甚至出现呼吸麻痹。偶有影响心肌，可引起突然死亡。个别患者伴有癫痫发作、精神障碍、锥体束征，认为是AchRab作用于中枢神经系统所致。
重症肌无力按改良Osserman分型法分为以下几型。
Ⅰ型(眼肌型)：单纯眼外肌受累。
Ⅱa型(轻度全身型)：四肢肌肉轻度受累，常伴有眼外肌受累，生活能自理。
Ⅱb型(中度全身型)：四肢肌群中度受累，眼外肌受累，有咀嚼，吞咽及讲话困难，生活自理有一定的困难。
Ⅲ型(重度激进型)：急性起病，进展快，多于起病数周或数月内出现延髓麻痹、呼吸麻痹，常有眼外肌受累，生活不能自理。
Ⅳ型(迟发重症型)；多在两年内逐渐由Ⅰ、Ⅱa、Ⅱb型发展到延髓麻痹和呼吸麻痹。
Ⅴ型(肌萎缩型)：指重症肌无力患者于起病后半年，出现肌萎缩。自主神经症状：重症肌无力患者伴有自主神经症状约占1%，主要表现：①一侧瞳孔散大。②唾液分泌过盛。③小便潴留或困难。④腹痛、腹泻，均在肌无力症状加重时出现。⑤大便困难。⑥呕吐，可以频繁呕吐为首发症状，继之出现四肢无力。上述症状均应用皮质类固醇治疗后改善、消失。
短暂新生儿重症肌无力为一种特殊类型。女性患者，无论病情轻重，所生的婴儿约10%有暂时全身软弱、哭声微弱、吸吮无力、上睑下垂、严重者有呼吸困难。经救治后，皆在1周后到3个月内痊愈，此因患者母体的AchRab经胎盘输入婴儿所致。
重症肌无力危象是指急骤发生呼吸肌严重无力，出现呼吸麻痹，不能维持正常换气功能，并可危及患者生命，是该病死亡的常见原因。危象可分为以下3种。
1.肌无力危象为疾病发展的表现
多因感染、分娩、月经、情绪抑郁、漏服或停服抗胆碱酯酶药物，或应用呼吸抑制剂吗啡、神经—肌肉阻断剂如庆大霉素而诱发。有上述诱因者，静脉注射依酚氯铵2～5mg，肌无力症状有短暂和明显的好转。
2.胆碱能危象
为抗胆碱酯酶药物过量，使终板膜电位发生长期去极化，阻断神经—肌肉传导。多在1h内有应用抗胆碱酯酶药物史，除表现肌无力症状外，尚有胆碱能中毒症状，表现为瞳孔缩小、出汗、唾液增多、肌束颤动等胆碱能的M样和N样不良反应。依酚氯铵试验出现症状加重或无改变，而用阿托品0.5mg静脉滴注，症状好转。
3.反拗危象
主要见于严重全身型患者，多在胸腺手术后、感染、电解质紊乱或其他不明原因所引起，药物剂量未变，但突然失效。检查无胆碱能不良反应征象，依酚氯铵试验无变化。重症肌无力患者仅有上述的肌力障碍。体格检查无其他异常，个别患者可有肌肉萎缩或锥体束征。
四、实验室检查
1.肌电图检查
(1)重复电刺激试验：对四肢肌肉的支配神经应用低频或高频刺激，都能使动作电位幅度很快地降低10%以上者为阳性。
(2)单纤维肌电图：是用特殊的单纤维针电极通过测定“颤抖”研究神经—肌肉接头的功能。重症肌无力的患者颤抖增宽，严重时出现阻滞，是当前诊断重症肌无力最为敏感的电生理手段。检测的阳性率，全身型为77%～100%，眼肌型为20%～67%，不仅可作为重症肌无力的诊断，也有助于疗效的判断。
(3)微小终板电位：此电位下降，平均为正常人的1/5。
(4)终板电位：终板电位降低。
2.血液检查
血中AchRab阳性但也有少数患者该抗体检查为阴性。白细胞介素Ⅱ受体(IL-2R)水平明显增高，并可作为疾病活动性的标志，尤以Ⅱb、Ⅲ、Ⅳ型为著。T细胞增殖与疾病程度成正比。活动期患者血清中补体含量减少，且与临床肌无力的严重度相一致。
3.免疫病理学检查
诊断有困难的患者，还可做神经—肌肉接头处活检，可见突触后膜皱褶减少、变平坦和其上乙酰胆碱受体数目减少。
4.胸腺的影像学检查
5%～18%有胸腺肿瘤，70%～80%有胸腺增生，应常规做胸部正、侧位照片或加侧位断层提高检出率。纵隔CT阳性率可达90%以上。
五、诊断
根据临床上好发肌群的无力现象，同时有晨轻暮重、休息后减轻、活动后加重的特点，又没有神经系统其他阳性体征，则可考虑这个诊断。对有疑问的病例，可做下列辅助试验。
1.肌疲劳试验
使可疑病变的肌肉反复地收缩，如连续作举臂、眨眼、闭目动作，则肌无力症状不断加重，而休息后肌力又恢复者为阳性。
2.药物试验
(1)依酚氯铵试验：静脉注射依酚氯铵2mg，如无反应，则再静脉注射8mg，1分钟内症状好转为阳性。
(2)新斯的明试验：肌内或皮下注射新斯的明0.5～1mg，30～60分钟内症状减轻或消失为阳性。
3.本病应与下列疾病相鉴别
(1)脑干或脑神经病变：此类疾病无肌疲劳的特点，新斯的明试验阴性，常有瞳孔改变、舌肌萎缩、感觉障碍和锥体束征。
(2)急性感染性多发性神经根神经炎：发病较急，有神经根痛症状，脑脊液蛋白-细胞分离现象，无肌疲劳的特点，新斯的明试验阴性。
(3)突眼性眼肌麻痹：为甲状腺功能亢进的并发症，有甲状腺肿大、突眼、心率加快等症状，可做同位素和甲状腺功能检查不难鉴别。
(4)Lambert-Eaton综合征：又称类重症肌无力，为一组自身免疫性疾病。男性患者多于女性，常见于50～70岁，约2/3患者伴有癌肿，尤其是小细胞癌。其肌无力主要表现在肢体近端，较少侵犯眼外肌和延髓所支配的肌肉，肌肉活动后也易疲劳，但如继续用力活动数秒，肌力却可获得暂时的改善。肌电图示单个电刺激的动作电位波幅低于正常，而高频电刺激时，波幅明显增高。用抗胆碱酯酶药物无效，而切除肿瘤后症状可改善。
六、治疗
治疗原则包括：①提高神经—肌肉接头处传导的安全性：主要是应用胆碱酯酶抑制剂，其次是避免用乙酰胆碱产生和(或)释放的抑制剂。首选抗生素为青霉素、氯霉素和头孢菌素等。②免疫治疗：胸腺摘除、胸腺放射治疗和抗胸腺淋巴细胞血清等。肾上腺皮质类固醇、细胞毒药物、抗淋巴细胞血清的超胸腺免疫抑制疗法。血浆交换和大剂量免疫球蛋白输入。③危象的处理：要根据不同的危象进行救治，并保持呼吸道通畅，积极控制肺部感染，必要时应及时行气管切开，正压辅助呼吸。
1.胆碱酯酶抑制剂(CHEI)
能抑制胆碱酯酶对乙酰胆碱的降解，使乙酰胆碱增多，肌力获一过性改善。适用除胆碱能危象以外的所有的重症肌无力患者。长期使用会促进乙酰胆碱受体(AChR)的破坏，特别在抗乙酰胆碱抗体存在的情况下，这种破坏作用更大，故长期用药弊多利少。晚期重症患者由于AChR严重破坏，常可出现耐药性。胆碱酯酶抑制剂有毒蕈碱样(M)和烟碱样(N)两方面不良反应。
M-胆碱系作用：轻者出现腹痛、胀气、腹泻、恶心、呕吐、流涎、肌抽动、瞳孔缩小等。重者可因心搏骤停、血压下降而导致死亡。
N-胆碱系作用：轻者表现为肌束震颤，重者可因脑内胆碱能神经元持续去极化传导阻滞而表现为不同程度的意识障碍。
(1)溴吡斯的明：起效温和、平稳、作用时间较长(2～8小时)和逐渐减效，口服2小时达高峰，蓄积作用小。对延髓支配的肌肉无力效果较好。最近有人报告用雾化吸入治疗，对吞咽困难有良好疗效且不良反应少。
糖衣片含60mg，口服60～180mg，每天2～4次，病情严重者可酌情加量。对于婴儿和儿童的剂量是1mg/kg，每4～6小时一次，实际剂量还可按临床反应来变化。糖浆制剂60mg/5mL，易于婴儿和儿童服用。缓释片剂180mg/片，睡前服为佳，而白天服用易影响吸收率。不良反应很缓和，一般无须加用阿托品，因会加强吗啡及其衍生物和巴比妥类的作用，合并应用时须注意。个别患者有腹痛不能耐受，可减量或用小剂量阿托品对抗其M-胆碱系不良反应。
(2)新斯的明：对肢体无力效果好。甲基硫酸新斯的明溶液稳定性好，供注射，一般用0.5mg。口服后大部分于肠内破坏，只有未被破坏的部分才被吸收，故口服的有效剂量为注射剂量的30倍，常用溴化新斯的明15mg。
溴化新斯的明口服约15分钟起效，30～60分钟作用达高峰，持续2～6小时，其后迅速消失，故每天量及每2次用药的间期需因人而异。自135mg/d至180mg/d，常用150mg/d，每天3次至2小时一次，可在进餐前15～30分钟口服15mg。若静脉注射新斯的明有时可致严重心动过缓，甚至心搏骤停，应尽量避免静脉滴注。
(3)安贝氯铵：每次15mg，作用一般持续4～6小时，不良反应小。
2.肾上腺皮质激素
免疫抑制作用主要抑制自体免疫反应，对T细胞抑制作用强，而B细胞抑制作用弱。使Th细胞减少，Ta细胞增多。抑制乙酰胆碱受体抗体合成，使神经—肌肉接头处突触后膜上的乙酰胆碱受体免受或少受自身免疫攻击所造成的破坏。早期使病情加重，其机制可能是对神经—肌肉接头处传递功能的急性抑制，并使血中乙酰胆碱受体抗体增高，如同时配合血浆交换可对抗之。适用于各型重症肌无力，特别是胸腺切除前后，对病情恶化又不宜于或拒绝作胸腺摘除的重症肌无力患者，治疗的有效率达96%，其中缓解和显效率89%，对40岁以上的患者疗效最好，至少应用6个月仍无改善才可认为无效。
(1)冲击疗法：适应于住院患者的危重病例、已用气管插管和人工呼吸机者、为争取短期内取得疗效者。实验证明，甲基泼尼松龙在泼尼松结构上引入1、2双键，6位再入甲基，使其作用比泼尼松强10倍及半衰期延长。可在冲击治疗后迅速减少剂量而易于撤离，缩短激素治疗时间。
方法：泼尼龙1000mg/d，静脉滴入，连续3～5天。改地塞米松10～15mg/d，静脉滴入，连续5～7天后，可酌情继续用地塞米松8mg/d，5～7天，若吞咽有力或病情稳定，停用地塞米松，改为泼尼松口服100mg/d，每晨顿服。症状基本消失时，每周减2次，每次减10mg，减至60mg/d时，每次减5mg。减至40mg/d时，开始减隔日量，每周减5mg，如1、3、5、7天服40mg，隔天的2、4、6服35mg，而下1周隔天量减为30mg，以此类推，直至隔天量减为0。以后每隔1天晨顿服40mg，作为维持量，维持用药1年以上，无病情反复，可以将维持量每月减5mg，直到完全停用。若中途有病情反复，则需随时调整剂量。若胸腺摘除术后，则一般需要用维持量(隔日晨顿服，成人40～60mg；儿童2.5mg/kg)2～4年。
(2)一般疗法：适用于Ⅰ、Ⅱa、Ⅴ型的门诊治疗，或胸腺手术后复发，症状表现如Ⅰ型或Ⅱa型及Ⅱb型病情稳定期，胸腺摘除术术前治疗。
方法：成人经确诊后，给予泼尼松60～80mg，儿童5mg/kg，隔天晨顿服，直至症状基本消失或明显好转开始减量，每1～2个月减5mg。Ⅰ型患者通常用1年左右可停药；Ⅱa型用药至少1年以上，如减药时症状反复，还需调整到能控制病情的最小剂量，待症状再次消失或基本消失，每2个月减5mg至停药；胸腺瘤术后用维持量同(1)；Ⅱb型在生活可基本自理时，每2～3个月减2～5mg，至完全停药；胸腺摘除术前治疗，如为胸腺增生，用药2个月以上症状改善即可尽快减量，每周减10～20mg，停药后手术。胸腺瘤患者，用药1～2月，症状有无改善均须尽快手术。也有人主张，胸腺瘤术前不用激素治疗。
不良反应：约有66%的患者有不同程度的不良反应，主要有向心性肥胖、高血压、糖尿病、白内障、骨质疏松、股骨头无菌性坏死、精神症状、胃溃疡。可与H2受体拮抗剂，如雷尼替丁等合用。甲基泼尼松龙冲击治疗的不良反应甚少且轻，对症处理易于缓解。氯化钾口服可改善膜电位，预防骨质疏松和股骨头无菌性坏死可给予维生素D和钙剂，后者还有促进乙酰胆碱释放的作用。为促进蛋白合成，抑制蛋白分解，可给予苯丙酸诺龙。
3.免疫抑制剂
(1)环磷酰胺：大剂量冲击疗法主要抑制体液免疫，静脉点滴1000mg/次，5天1次，连用10～20次，或每次200mg，每周2～3次，总量10～30g。小剂量长期疗法主要抑制细胞免疫，100mg/d服用，总量10g。总量越大，疗程越长其疗效越好，总量达10g以上，90%有效；达30g以上，100%有效。疗程达3年可使所有患者症状完全消失，达到稳定的缓解。适用于对皮质类固醇疗法无效、疗效缓慢、不能耐受或减量后即复发者，以及胸腺切除术效果不佳者。当血白细胞或血小板明显减少时停用。
(2)硫唑嘌呤：抑制DNA及RNA合成，主要抑制T细胞的功能。儿童1～3mg/(kg·d)，连用一到数年。成人150～200mg/d，长期应用。适应证与环磷酰胺相同。不良反应常见：脱发、血小板及白细胞计数减少。
(3)环孢素：主要影响细胞免疫，抑制TT细胞的功能。口服6mg/(kg·d)，以后根据药物的血浆浓度(维持在400～600μg/L)和肾功能情况(肌酐≤176μmol/L)调节药物剂量，疗程12个月，2周可获改善，获最大改善的时间平均3个月。不良反应有恶心、一过性感觉异常、心悸、肾中毒等。60岁以上，有高血压史，血清肌酐达88～149.6μmol/L者有引起肾中毒的危险，应慎用。
(4)VEP疗法：即长春新碱、环磷酰胺、泼尼松龙联合疗法。主要利用其抗肿瘤作用和免疫抑制作用，可适用于伴胸腺肿瘤而不适于手术治疗的患者。
4.血液疗法
(1)血浆交换疗法：能清除血浆中抗乙酰胆碱受体(AchR)抗体及免疫复合物，起效迅速，但不持久，疗效维持1周～2个月，之后随抗体水平逐渐增高而症状复现。适用于危象和难治型重症肌无力。具体方法，取全血，分离去除血浆，再将血细胞与新鲜的正常血浆或其他交换液一起输回，每2小时交换1000mL，每次换血浆量2000～3000mL，隔日一次，3～4次为一疗程。如与类固醇皮质激素等免疫抑制剂合用，取长补短，可获长期缓解。
(2)大剂量静脉注射免疫球蛋白：免疫抑制剂和血浆交换疗法的不良反应为人们提出需要一种更有效和更安全的治疗。单独应用大剂量免疫球蛋白治疗的65%患者在2周起效，5日一个疗程。总剂量为1～2g/kg或每天400mg/kg，静脉注射，作为缓解疾病进程起到辅助性治疗的作用。其不良反应轻微，发生率3%～12%，表现为发热、皮疹、偶有头痛，对症处理可减轻。
(3)免疫吸附疗法：采用床边血浆交换技术加上特殊的免疫吸附柱(有一次性的，也有重复的)，可以有效地祛除患者血浆中的异常免疫物质，常常获得奇效。该疗法最大的好处是不需要输注正常人血浆。
5.胸腺治疗
(1)胸腺手术：一般术后半年内病情波动仍较大，2～4年渐趋稳定，故术后服药不得少于2～4年，5年90%的有效。手术能预防重症肌无力女性患者产后发生肌无力危象。病程短，病情轻，尤其是胸腺有生发中心的年轻患者的疗效较好。恶性胸腺瘤者疗效较差。
(2)胸腺放射治疗：其机制与胸腺摘除相似，但其疗效不肯定，且放射治疗易损伤胸腺邻近组织，不良反应较大。
6.危象的急救
重症肌无力危象，是指重症肌无力患者本身病情加重或治疗不当引起吞咽和呼吸肌的进行性无力，以至不能排出分泌物和维持足够的换气功能的严重呼吸困难状态，是临床上最紧急的状态，往往需要气管切开，并根据不同的危象采取相应的措施。
(1)肌无力性危象：一旦确诊即给新斯的明1mg，每隔半小时肌内注射0.5mg，好转后逐渐改口服适当剂量。肌无力危象多因感染诱发或呼吸困难时气管分泌物潴留合并肺部感染。
(2)胆碱能性危象：静脉注射阿托品2mg，根据病情可每小时重复一次，直至出现轻度阿托品化现象时，再根据依酚氯铵试验的反应，开始给新斯的明，并谨慎地调整剂量。
(3)反拗性危象：应停用有关药物，给予人工呼吸和静脉补液。注意稳定生命体征，保持电解质平衡。2～3天后，重新确立抗胆碱酯酶药物用量。
首选甲泼尼龙的冲击疗法。因有辅助呼吸，激素使用早期出现无力加重现象也可继续用。有强调合用环磷酰胺的积极意义。血浆置换法在危象抢救中也有疗效显著、起效快的优点。有人首先主张早期气管切开，正压式辅助呼吸，同时减用以至停用胆碱酯酶抑制剂72小时，称“干涸”疗法，同时加用激素等免疫抑制疗法，效果显著。胆碱能危象时停用所有药物，大约经过72小时所有的药物毒性作用可消失。故在控制呼吸的情况下，无须用依酚氯铵试验来判断，使得3种危象的鉴别诊断、治疗都变得简单、方便。有利于赢得抢救的时机，提高成功率。同时须精心护理与增强体质，保证患者有足够的营养，防止水电解质和酸碱平衡紊乱。
7.避用和慎用的药物
对于影响神经肌肉接头传递功能、降低肌细胞膜兴奋性或抑制呼吸的药物，如新霉素、卡那霉素、多黏菌素、奎宁、吗啡、哌替啶等，均应避用。此外，四环素、金霉素、链霉素均应慎用，异丙嗪、苯巴比妥、地西泮等镇静剂也能抑制呼吸，尽可能不用。
七、护理
(一)常规护理
1.心理护理
患者由于长期不能坚持正常工作、学习、生活，应耐心、细微的关心患者，鼓励患者树立长期与疾病斗争的信心，鼓励能讲话的患者慢慢表达自己的感受。对患者要有耐心，帮助患者保持平静的心理，克服自卑心理。
2.饮食
营养丰富，软、易消化的食物，少食多餐，定时定量，保证患者营养摄入，气管切开者可经鼻饲给食。
3.环境
室内温度、相对湿度适宜，光线柔和，安静，室内经常通风，保持空气新鲜。
(二)病情观察
(1)观察患者的呼吸频率及节律，有无缺氧情况。
(2)观察患者有无肌无力和胆碱能危象。
(3)观察患者的意识和情绪状态。
(4)观察患者的进食情况。
(5)观察用药后的反应。
(三)专科护理
1.呼吸肌麻痹的护理
(1)抬高患者床头，准备好气管插管用物。
(2)呼吸肌麻痹严重者，可行气管切开，并做好气管切开的护理。
(3)吸氧。
(4)鼓励患者采取一些合适的交流方式，例如，写字、眨眼、点头等。
2.肌无力和胆碱能危象的护理
保持呼吸道通畅，自主呼吸不能维持正常通气量时应尽早气管切开，严格依照气管切开护理和鼻饲护理。
(四)康复指导
1.饮食
(1)进食前要充分休息，坐直后进餐，餐后坐位休息30～60分钟。
(2)严格执行餐前30分钟至1小时服用抗胆碱酯酶药。
2.日常活动
(1)指导患者在用药后肌肉有力时，做深呼吸和咳嗽训练或呼吸操。
(2)避免受累、受凉、减少易发生疲劳的不必要活动。
(3)告诉患者肌无力的常见诱因，如用药改变、饮酒、睡眠不足等。
3.医疗护理措施
(1)告诉患者药物的不良反应，如抗胆碱能药物的不良反应有腹泻、尿频、失眠、出汗、唾液增多、恶心等；泼尼松的不良反应有使体重增加、食欲增加、胃肠道不适等。
(2)告诉患者肺部综合征的症状与体征及避免方法，如避免上呼吸道感染，应戒烟。