明洪武五年（1372年），征西将军冯胜出西道取甘肃，攻兰州、西凉、永昌和瓜、沙二州，获全胜，敦煌转为明朝辖地。
明朝据河西之后，为经营西域的需要，永乐二年（1404年）于敦煌置沙州卫，后并入罕东左卫，以对抗吐鲁番。正德十一年（1516年），敦煌为吐鲁番所占。嘉靖三年（1524年），闭嘉峪关，敦煌孤悬关外，莫高窟“佛像屡遭毁坏，龛亦为沙所埋”。此时的敦煌已是“风摇柽柳空千里，月照流沙别一天”了。
