理论
也许你已经把最后一句话读了不止一遍，因为你感到有点奇怪，为什么责编能让我发表这样没有意义的句子。我非常确定，责编在读完本章节的背景部分之后，马上就认识到了这句话有多么值得注意，然后决定保留这句话。我是有意把这句话写得这么奇怪的，因为它指出了本章节涉及的问题。也许你对哈瑞特的难题有自己的解释，例如作为女人，月经也许是造成睡眠问题的原因。在这个案例中，你的假设是不对的——哈瑞特的睡眠问题与体内时间系统有关。
在前一个章节你已经读过，多数人的体内时钟决定的“一天”比24小时长一些。简便起见，我们把被试在地下室里度过的“一天”算作25小时整，他的行为节律与生理节律没有出现不同步。我们继续假设，他终生生活在地下室里，通过互联网为一家公司工作。我曾提到阿绍夫和威沃为地下实验室设计了过硬的防护措施。这样做是因为当时人们不知道哪些因素会对体内时钟产生作用，所以只能尽可能地消除外界的影响。50年之后，我们才知道，只要被试处于没有窗户、不知白天黑夜，也看不到钟表的房间里，体内时钟就会完全自主运行了。法国天文学家德梅朗把他的含羞草与整日躺在床上、不知白天黑夜却仍然保持正常行为节律的病人做了比较，他虽然发现了植物的身体节律在持续的黑暗中仍然继续进行，但是并没有记录叶片活动的节律，因此他也未能发现自主运行的行为节律比外界一天24小时的周期长或者短。
生活在地下实验室的被试有一个难题。他自己的一天有25小时，但是外界的工作时间是一天24小时。因此被试验者必须在每天早起1小时，才能准时地打开电脑开始工作。12天之后，他的体内时钟比外界时间晚了12小时，他不得不在体内时钟的“午夜”开始工作——对他来说“黑夜变成了白天”。再过12天之后，他的体内时钟与外界时间再次一致，所以被试又能在早晨精神饱满地起床开始工作了[1]。
读者们自然会想到，哈瑞特的症状与地下室被试的情况非常相似。虽然她生活在普通的环境中，但她的体内时钟仍无法与外界时间保持同步。这是为什么？也许一些读者在读了案例故事之后做出了这样的假设：哈瑞特是盲人，萨莉是她的导盲犬。这样假设的读者们完全答对了。案例中最后一句话的意思是：哈瑞特想，为什么她与其他盲人都不一样。别人能一直睡得很好，而她只有在一个月中的一半时间里才能睡个好觉。
光照是地球上的动植物包括人类校准一天24小时节律的主要信号。但是哈瑞特是盲人，她的体内时钟不受白天黑夜的影响而自主地运行着——所以，她和地下室的被试非常相似。
直到不久之前，眼科学家们才确认，哺乳动物的眼睛是解剖学和神经科学家们最好的研究对象。眼睛为我们的大脑提供外部世界的结构信息，使我们以及其他动物能够找到食物、发现敌人、辨认父母或同伴——眼睛也使各位读者能够看到这一行字。当我们想到眼睛的时候，第一个联想到的就是视觉信号是如何形成的。光照通过晶状体进入眼睛，在大脑内像摄像机一样将外界的影像投射在眼球后壁上。眼睛的这一部分，即视网膜，由百万个微小的光线感受器组成，能够“探测”影像。在电子时代，人们可以说，影像被翻译成像素。在感受器与相邻感受器交换信息之后（例如为了加强对比），某些感受器就集合起来将收集到的信息打包。打包信息反映了视网膜处和外界特定区域的光线质量，并通过视神经传递给大脑。
我们有两只眼睛，这使我们的大脑能够获取足够的信息，能够看到三维的世界。左右两只眼睛储存的信息是不同的信息碎片，只有将这些碎片恰当地整合起来才能为大脑高级神经区域提供有意义的信息。因此部分视神经必须与大脑的另一半交汇。这种神经交汇发生在鼻梁根部后面几厘米处，形成视觉中枢[2]。
在视网膜中存在两种光线感受器。视杆细胞负责探测微弱光线下的图像，在“内部屏幕”上投影无色的图像。如果光线比较充足，视锥细胞就会为大脑提供彩色的影像。光线感受器高度专业化，每一种都能接收波长（光色）相对短的光谱。如果视网膜只有一种光线感受器，那么大脑就不能辨认颜色了——可能只有明和暗两种像素的影像。在昏暗光线下我们不能看出颜色，就是因为我们的视网膜此时只有视杆细胞能够工作。只有在至少两种接收不同波长的感受器能够同时“观察”同一影像并提供可比较的不同信息时，大脑才能辨认出颜色。如果有一个感受器专门负责红色，另外一个感受器专门负责蓝色，且两个感受器都在“观察”一颗草莓，那么红色感受器传达的信息是“非常亮”，蓝色感受器传达的信息是“非常暗”。在“观察”蓝莓过程中，他们向大脑发送了相反的信息。颜色辨认功能在两种以上不同的感受器共同工作时才能起作用。我们（以及很多其他动物）拥有三种不同的视锥细胞，分别负责红色、蓝色和绿色。色盲产生的原因，就是基因限制了一种或者若干种视锥细胞的生成。
在这里我花了一定的篇幅解释视觉产生的科学基础，是因为光线的接收对于理解体内时钟非常重要。上述这些科学结论都是在20世纪80年代得到了详细解释的，科学家们开始理解光线信息传导至神经脉冲（进入眼睛里），直到在大脑（细胞壁[3]）内形成影像的过程。如果有人认为眼睛是视觉活动的中心，那么他就会对英国时间生物学家罗素·福斯特提出的问题感到疑惑——福斯特问，光线对体内时钟有着怎样的影响？在详细论述福斯特这个问题的重要性之前，我必须对之前的内容加以回顾。
在前文中，我们说到人类的体内时钟往往长于24小时，事实上，这样的情况也发生在小老鼠身上。和孩子们一样，时间生物学者中的很多人也对仓鼠和小老鼠很感兴趣。这种动物非常喜欢爬轮子，因此很容易观察出它们每天的活动节律。“无聊的”实验室啮齿类动物变成了自行车狂热分子。美国的时间生物学家把实验室里空闲的车轮放到自己的车库里。有一天晚上他回到家，听见车库里轮子转动的声音。他想，老鼠又到家里来做运动了。多数啮齿类动物都在夜晚活动，白天睡觉，它们每天晚上都在可以预见的时间里跑出来。为了收集它们体内时钟的数据，人们需要把车轮的轮轴和记录仪器用电线连接起来，这样车轮每次转动仪器都会做记录。如果实验动物在轮子上跑，就会带动与轮子相连的墨笔，墨笔就会画出一条宽宽的墨线。如果它们睡着了，仪器就会显示一条细细的墨线。如果纸卷以每小时1厘米的速度运动，那么把24条记录贴在一张纸板上，结果如下图所示：
图片展示了持续13天的实验结果[4]。每一条记录都对应实验动物的一天。因为1厘米对应1小时，所以人们可以很容易地看出，哪些时间段里实验动物在轮子上跑。从垂直方向看，较宽的墨线开始的地方都很接近，显示了每天动物开始跑轮子的时间都非常接近。在这个案例中，体内时钟“一天”的周期是24小时。你可以很容易就猜出，实验动物生活在正常的明暗变化的环境中。如果被试生活在地下室里，他的体内时钟“一天”的周期是25小时，那么以相似的方式记录下来的结果应该是这样的：
每天被试开始活动的时间都晚1小时，所以从垂直的方向来看，似乎有一条看不见的从左向右的斜线。这种记录方式的缺点就是，被试一天的活动分布在一张纸条的首尾两部分。所以，研究学者发明了一种“重新拼接法”。首先给原始记录结果拍一张照片，然后把实验结果从中间剪开，让右边的记录结果上移一天，这样一天的活动记录就会连在一起，调整后的结果如下图所示：
与上面的情况相区别的是，如果某个被试体内时钟的“一天”周期少于24小时，那么他每天起床的时间都早1小时。他的活动记录结果就使每天开始活动的墨线向左倾斜。如果老鼠处在与外界时间隔绝的地方，它们也会是这种情况。下面这张图就是一只实验老鼠的活动节律，实验的前七天它生活在有明暗变化的地方，后来就生活在持续的黑暗中了：
可以看出，第一天在黑暗中的活动墨线向左有了小幅度的“飞跃”。这不是因为体内时钟突然发生变化，而是因为老鼠不喜欢在明亮的时候跑轮子，即使体内时钟“规定”了它们在有光亮的时候应该做什么事情[5]。为了能够弄清楚在没有光线压力的条件下他们的活跃期什么时候开始，人们在分析实验第二阶段数据的时候，也会追溯实验第一阶段活跃期的开始时间。在以上案例中，人们发现老鼠在黑暗来临之前的1小时开始变得活跃。
现在各位读者已经有了罗素·福斯特实验的所有信息和推断结果。针对光线与体内时钟如何保持同步这个问题，他提出了一个直接的疑问：是哪一个接收器将明与暗的信息传达给大脑的时间中心的？某种老鼠没有视杆细胞，因此福斯特把这种老鼠作为实验对象，实验结果如上图所示。实验结果很容易解释：这些老鼠和有完整视网膜的老鼠一样，它们的身体节律可以与明暗变化达到同步。因此证明视杆细胞显然不是白昼时间的接收器。随后福斯特又使用了没有视锥细胞的老鼠作为实验对象，实验结果是，这种老鼠也能够与明暗变化达到同步。这两个实验说明了视杆细胞和视锥细胞都是传达光线信息的，都是生物钟的校正器。没有视杆细胞，就靠视锥细胞；没有视锥细胞，就靠视杆细胞。现在必须解决的问题是，既没有视杆细胞也没有视锥细胞的老鼠是不是不能与明暗变化达成同步？福斯特接下来利用了既没有视杆细胞也没有视锥细胞的老鼠进行了实验。他发现了一个令人吃惊的结果：这些老鼠的身体节律竟然还能与明暗变化保持一致。
人们也许会说，光线信息不仅通过眼睛，还能通过例如皮肤等其他光线感受组织对生物施加影响。在福斯特进行实验的同时，另外一位科学家指出，体内时钟也可以通过腘窝的伸展来调节。多年以来，其他时间生物学者们都曾试图证明一个看起来很明显的事实：光线信息只通过眼睛传递，因为从多次动物实验中得知——对于那些没有眼睛的动物，他们的体内时钟不能与明暗变化达成同步。因此从福斯特实验中得出的唯一推断结果就是，在眼睛里一定还存在其他光线感受器。
这一假说给眼睛研究敲响了警钟：眼科学家们曾认为人们已经了解了所有关于哺乳动物眼睛的知识，这一观点看来并不正确。很多眼科学家根本不想相信一位时间生物学家能够发现眼睛里还存在一种未知的光线感受器。后来福斯特又进行了一次实验，用于实验的老鼠既没有四种已知的感受器——视杆细胞和三种视锥细胞——也没有新发现的感受器。这一次，老鼠们的体内时钟不再与光线的明暗变化保持一致了。
哺乳动物接收光线的感受器与两栖动物改变皮肤颜色的能力相关。棒状体和锥状体都是视网膜的细胞，它们把光线转化为细胞信号，通过色素捕捉光子，这是一个蛋白质参与其中的化学反应。我们熟悉的色素有诸如胡萝卜素或叶绿素等物质。胡萝卜素看起来是红色的，因为这种色素吸收蓝色的光谱，所以它们反射出来的光看起来是红色的；植物看起来是绿色的，因为叶绿素既吸收蓝色的光谱也吸收红色的光谱。视杆细胞和视锥细胞使用同一种蛋白质，即所谓的视蛋白，但视杆细胞的视蛋白与视锥细胞的视蛋白不同，这样它们才能吸收不同的波长，并使我们的大脑辨认出不同的颜色。
为哺乳动物的体内时钟提供光线信息的感光体也是一种视蛋白。由于这种物质是两栖动物黑色素细胞（使皮肤会很快变黑的物质）的一部分，因此这种视蛋白感光器便被称为“黑视蛋白”[6]。与视杆细胞和视锥细胞不同，通过黑视蛋白感受光线不需要特别的细胞记录视觉刺激的地点和时间信息。黑视蛋白分布于整个视网膜的每个神经细胞中，这些神经细胞突起组成视神经。科学家们探究一种生物学现象的时候，当然都想知道，这种现象（或其控制功能）是在哪里发生的。关于体内时钟在哪里产生这个问题，在20世纪70年代得到了广泛的研究，却因形色各异的物种而呈现出不同的结果。植物中没有一个特别的部位形成体内时钟——体内时钟分布在植物的各个部位，如叶片、根茎。动物的体内时钟在大脑里。昆虫的体内时钟在少数高度专业化的神经元里，蜗牛的体内时钟在眼底的神经元里。爬行动物和许多鸟类的体内时钟在脑垂体中的松果体[7]里——这种晶体会分泌褪黑素，为多数脊椎动物发出黑暗信号。鸟类、两栖动物和爬行动物的松果体就在颅盖下面，本身就能感觉到光线。哺乳动物的松果体虽然不能直接感受光线，但仍然能够分泌褪黑素。无论动物在夜间活动还是在白天活动，松果体都只在夜间分泌褪黑素。褪黑素使我们（也许还有其他白天活动的动物）感到疲惫和轻微的寒冷，但却对夜间活动的动物们施加了相反的影响。褪黑素不仅有安眠药的效果，还影响着体内时钟及节律的同步。你也许会问，我们可以怎样帮助哈瑞特，使她的“黑夜”不会变成“白天”。利用褪黑素肯定是一种方法，可以帮助盲人保持与24小时一天的同步。
人们发现，哺乳动物的体内时钟存在于视神经中枢的一小股神经元上。神经元科学家们称之为“核心”[8]。因为时钟核心就位于中枢神经的上方，因此被称为“视交叉上核”（SCN）。时间中心通常与光线感受器官连接。
视交叉上核虽然小，但仍然属于值得一提的器官。不多于2 000个细胞[9]，却似乎包含了一切体内时钟运行的要素。如果一只老鼠或者仓鼠失去了视交叉上核，那么它每天的行动日程就没有跑轮子这一项了。如果人们把另一只动物的视交叉上核替换到它的大脑里，那么24小时的节律就会再次开始[10]。视交叉上核不仅存在于仓鼠、老鼠的体内，也存在于人类体内时钟的中心。如果某个病人大脑中的这一区域出现损伤，那么他就很难保持睡眠/清醒——活跃/安静的节律了。
在这一章节中，我们迈进了一大步。从一位盲人女士的睡眠问题开始，我们发现了一种新的光线感受器，这种感受器虽然不对视力产生影响，但是却能感受到白天和黑夜。接着了解了体内时钟的中心位于哪个位置。哈瑞特在案例结尾提出的那个问题一直反复出现：为什么许多盲人的体内时钟一直与外界明暗变化保持一致？他们和哈瑞特的区别在哪里？这个问题还未得到完全的解释，但是我们知道，盲人的体内时钟一直是自主运行的。即使眼睛里既没有视杆细胞也没有视锥细胞，但如果能通过完好无损的黑视蛋白系统不自觉地感受光线，那么体内时钟也能与外界保持一致。“不自觉地感受光线”听起来有点匪夷所思，但世界上这种现象的确是存在的。罗素·福斯特研究了不能有意识地感受光线的盲人，他们的体内时钟却能一直保持与外界的高度同步。他在实验中同时给盲人一个简短的声响和一次光照；也可能，他只给声音信号或者只给光信号。他鼓励被试在没有时间感受的条件下猜测灯光是否亮着。结果显示，被试除了偶然情况之外，总能“猜到”正确的时间。尽管他们没有意识到，但是他们的大脑肯定能够感受到光线。
如果某人没有视杆细胞和视锥细胞，也没有黑视蛋白，那么多数情况下，他们的体内时钟是自主运行的，只有少数情况下才似乎与外界同步。少数同步的原因可能在于，这个人的体内时钟周期本来就接近于24小时，因此原本对体内时钟的调整几乎不起作用。虽然案例中的哈瑞特还有眼球，但是她没有光线接收器。由于她的体内时钟比地球自转慢了1小时，因此她的体内时间系统一直未能与外界同步——因此哈瑞特总是不得不做“上夜班”的人。
【注释】
[1]请注意，这个故事并不是真的。故事的原型来自阿绍夫共同进行地下室研究的学者——吕特戈·威沃。他进行实验的方法是，每天在同一时间用一个铜锣把被试叫醒。实验中他发现，人的体内时钟是以24小时为周期的。他得出结论，与植物和动物不同，人类以社会节律为准。很久之后，人们才发现，被试其实是通过铜锣响起的时间和明暗变化来矫正体内时钟的：睡觉的时候，他关上灯；第二天铜锣响起的时候，他打开灯。只有在被试一直处于微弱光照的条件下工作和睡觉，才会出现我所描述的情况。
[2]中枢（Chiasma）来自古希腊语，意思是“用十字做标记”。
[3]大脑的最外层，像一堆厚厚的包装起来的白肠。
[4]本书中的行为记录并非来自实际的实验结果，但是与实际的实验结果非常相似。
[5]生物节律的形成由于某些外界的影响而变得模糊不清：可能是因为光线，就像上文的例子，或者因为黑暗，就像许多鸟类尽管体内时钟处于活跃期但是在黑暗中依然会停止在树枝之间跳跃。研究人员把这种现象称为“伪装”，因为这种运动节律本来是明暗变化的时钟所规定的活动。
[6]意为“黑色的视蛋白”。
[7]几乎所有的动物体内结构都是对称的，右边和左边都是一致的，除了像心脏和肝脏等器官。动物的大脑也由对称的两半部分组成，所以左右脑半球都有脑组织，只有松果体是处于两个脑半球的中间。因为这个特点，松果体被认为具有特殊的能力。例如笛卡尔认为松果体是人类灵魂的居所。
[8]Nucleus，拉丁语，意为“小核”或“中心”。
[9]人类大脑包含大约1亿个细胞，大约是视交叉上核的5百万倍。
[10]移植视交叉上核之后，移植器官的动物的节律可能会影响被移植动物的节律（参看“精力充沛的仓鼠”这一章）。