理论
各位肯定想到了犹他州“上早班”的人们与上一章的31M18号仓鼠及其后代非常相似。“精力充沛”的仓鼠在下午便开始了跑轮子的活动，它的同伴却要在4小时之后（太阳已落山）才开始。萨拉家族“上早班”的人在太阳升起之前就变得活跃起来，比其他人都起得早（健身中心与轮子是相似的）。比同伴早起或者晚起并不取决于夜晚活跃还是白天活跃。萨拉家族的早起症候群被称为“睡眠提前综合征”（ASPS）。就像精力充沛的仓鼠携带变异基因一样，犹他州早起的这一家人也携带一种变异基因。虽然造成仓鼠和人类早起的基因分属不同的类别，但是两种基因之间仍有着紧密的联系。
在tau仓鼠这一案例中，相关基因属于一个发酵酶，这个发酵酶能够改变决定时钟的蛋白质[1]。变异使发酵酶不能很好地完成任务，进而改变了蛋白质。而萨拉家族的变异基因则来源于一个重要的时钟蛋白质，这种蛋白质不能被改变[2]。两种变异发生在不同的基因中，但却具有同样的效果。
在前言里我提醒过各位读者，在这本书中我会写到与体内时钟相关的生物学基础知识，但我也会去除那些对理解体内时钟现象没有帮助的信息。我不得不承认，上一段写的全是生物学知识，其专业性可能会出乎一些读者的意料，但是这些细节知识对于理解体内时间系统的生物学基础是非常有帮助的。我感觉很多学者认为体内时钟不是非常重要。许多年前我在慕尼黑医学院做访问的时候，与几位做教授的同事们交流过——他们中的许多人都是诊所的所长。所有人表面上都很友好，但是有几个人并不同意我对体内时钟的观点。有个人说：“亲爱的同事，这一切都很吸引人。但是体内时钟只对极其敏感的人才具有重要性。”我写了很多与体内时钟相关的生物学原理，就是为了表明在体内时间系统领域中生物学的重要性。
关于仓鼠的那一章节我介绍了一种特殊的决定体内时钟的基因。在进化的过程中，体内时钟在不同的物种（例如仓鼠和人类）那里都具有相同的意义。几位对发现时钟基因做出贡献的分子遗传学家曾声称，体内时间是由时钟基因与时钟蛋白质共同决定的，在此原理基础上他们已经把体内时钟“破解”了。当时的媒体也这样认为[3]——体内时钟在细胞层面上的运行是完善且简单的[4]。迈克尔·罗斯巴什在一次会议上介绍了他的学生保罗·哈丁的果蝇研究的成果。他用一个笑话作为开场白：
“一个世界闻名的物理学家在一个国家旅行，在许多地方做报告。他的司机在这期间忍受了很多次相同内容的报告。有一天晚上，在从一个城市到另一个城市的路上，他的司机说：‘先生，如果我说我都能把你的报告背下来，我能想象得到，你有多失望。’‘也就是说，你可以替我做报告了？’教授问道。司机回答：‘我认为可以，先生。’‘我们为什么不换一下角色呢？明天我们要去的是个小城市，没人认识我。’”
“第二天晚上，司机穿上教授的西装坐在礼堂台子上，教授穿着司机的制服坐在礼堂最后一排。假冒的教授扮演得很逼真，他真的能够把演讲中的每个单词都背出来，并在恰当的地方说个笑话。演讲之后有提问环节，他也回答了所有的问题，就像他真的进行了著名的实验似的。但是最后，有一位教授提出了一个以前从未提出的问题，司机根本不知道答案。司机停顿了一秒钟，然后微笑着说：‘这个问题很简单，我的司机也会回答。’他窃笑着指向坐在最后一排穿着司机制服的人。”
笑话讲到这，迈克尔·罗斯巴什指向坐在最后一排的保罗·哈丁，然后开始解释哈丁提出的分子昼夜节律怎样产生的假说。在阐述分子知识之前，我依然想用一个比喻来解释这个假说。后者的基础是一种负反馈理论：请想象一条制造美味巧克力的流水线，1号工人认为自己是整条流水线上最重要的人，他的职责是把一个秘制配方从保险箱里拿出来复印一份通过一个小窗口交给另一位工人。2号工人负责制作巧克力的模型，然后尽责地把配方处理掉，防止配方泄露。巧克力模型转给3号工人，他负责加配料。巧克力制作完毕之后，1号工人负责检查。看到巧克力制成品之后，1号工人停止了整条流水线的工作，骄傲地观察着巧克力。另外一位工人（4号工人）不断地走来走去，收集所有制成的巧克力，将其运到销售部。如果4号工人不把巧克力运走，生产就不能开始。因为只有把1号工人面前的所有巧克力收走之后，这位沉浸在骄傲喜悦之中的工人才会清醒过来继续复印配方。因此巧克力的制作数量在无尽的节律中摆动。
描述完比喻，我们再转到科学理论的解释上来——细胞怎样借助基因和蛋白质产生昼夜节律[5]。位于细胞核内的时钟基因DNA序列被信使RNA复制，并从细胞核内出来，转化成时钟蛋白，然后再进行变化[6]。这种时钟蛋白质本身就是细胞改写“自身”基因的机制。如果时钟蛋白质达到一定数量，它们就会回到细胞核里，阻碍信使RNA的继续生成。一旦这种阻碍作用达到一定强度，就不会再有信使RNA生成，已经生成的RNA也会逐渐减少[7]。这样就不会继续生成时钟蛋白质，而已经生成的蛋白质则逐渐分解。所有的时钟蛋白质都消失之后，改写不再受到阻碍，便又能开始新的周期。
这个负反馈假说的产生，是在人们只在果蝇体内发现了一个时钟基因的前提下产生的。人们想象，一个基因及其蛋白质通过一个简单的负反馈决定了果蝇“一天”的长短。但是研究者们在发表论文的时候也提出了发现新因素的可能性。在提出负反馈假说之后不久，人们在果蝇体内又发现了体内时钟的另一个重要基因，这时，细胞昼夜节律机制又变得复杂起来。虽然负反馈仍然是一个试图解释细胞节律产生的重要基础，但是现在人们大多从多个出发点研究反馈网络。这些内容不需要读者们全部理解，这一章节读者们需要记住的是：昼夜节律是通过细胞内部的变化产生的，可能在每个细胞里都会发生这种变化，就像视交叉上核的一个神经元或者大脑中的“大本钟”。
因为许多基因都参与了体内时钟的形成，因此基因变异也可能会让体内时钟变得混乱。除了影响仓鼠和萨拉一家人生物钟的基因之外，还有许多因素可能使某个人的生物钟与其他人不一样。迈德瑞德所观察的那一幅贴在厨房墙上的图，是科学家研究“早起的人”现象时画的遗传示意图。圆圈代表女人，正方形代表男人。实心图形代表早起类型的人，空心代表“正常人”。虚线方形圈出来的是朱蒂特和詹姆斯（案例故事中16个主人公之中的2个）的后代。姨母朱蒂特和她的后代虽属于“云雀”，但是她们起床的时间不如伊莎贝拉、萨拉还有她们的后代那么早。虽然基因学家们发现，朱蒂特的后代中有几个人也是早起的人，但是他们没有变异的基因。基因学家在萨拉身上找到的基因并没有遗传给全部的后代，对此前者也无法给出确定的解释。
“云雀”和“猫头鹰”的作息绝对有基因方面的原因，但基因是非常复杂的——想一想决定体内时钟的基因有多少个就明白了。除了时钟基因及其产生的时钟蛋白质，影响人类早起或晚起的因素还有许多——即使是那些体内时钟与外界环境不同步的人也不例外（例如经历着黑夜变成白天的哈瑞特）。
昼夜节律系统不仅是在大脑内敲钟的神经元中心，它也是感受知觉的“过程”，是钟表的发条和指针。人们通过眼睛感受光明和黑暗，将信息传递给视交叉上核的时钟神经元，再将昼夜信息传递至身体各个部位。这一过程中的每一站——信息接收器、细胞、大脑其他区域（例如睡眠中枢）或者包括肝脏在内的器官等——都决定了我们的时间类型。
【注释】
[1]这一步骤涉及一种酪蛋白激酶。
[2]变异涉及一种氨基酸，由酪蛋白激酶发生磷酸化反应。
[3]998年3月，萨尔茨堡新闻报的科学版用了这样的标题：体内时钟被克隆。
[4]1991年在伊尔湖（德国）的戈登会议上这个思想首次被提出。迈克尔·罗斯巴什介绍了其学生保罗·哈丁关于果蝇生理节律的分子机制的研究工作。
[5]为了理解这个假说，需要了解现代生物的普遍共识：正如读者们从上一条快速入门中了解的那样，制造细胞的工具蛋白质在细胞核内。虽然关于蛋白质氨基酸序列的DNA编码信息从来没有离开细胞核，但是蛋白质是在细胞核之外形成的。制造细胞的机制来源于DNA序列的副本——这个过程被称为“转录”，所产生的副本被称为信使RNA，也是一个较长的分子，与DNA非常像。这个“信使”从细胞核里出来，转化为氨基酸序列。参与这个过程的不仅有帮助DNA序列制造信使RNA的工具，还有许多蛋白质（转录要素），它们根据转录的需要开启或关闭复制的进程。
[6]由蛋白质组成的氨基酸链与碳酸盐分子耦合。这个过程被称为磷酰取代。
[7]为了能够控制生化反应，需要构建一个强有力的体系。多数参与控制细胞的分子，其周期都较短，一旦任务完成，很快就会迅速分解。这是为了给将来的控制任务腾出空间（这也适用于信使RNA和蛋白质）。