3.2 免疫系统的抽象模型

3.2 免疫系统的抽象模型

自然免疫系统是一种适应性系统,通过识别特定种类的病菌,同时保留对这些病菌的记忆,当再次遇到同类或相似的病菌时,发起快速而有效的免疫反应,而免疫反应会导致抗体数量成指数式增长。免疫系统通过细胞上受体间的交叉反应对抗体施加正和负的反馈控制来调节抗体的增长,因此自然免疫系统具有自我调节和自我平衡的功能。在首次响应中,被激活的先天B细胞产生IgM抗体,IgM抗体能加强其他先天B细胞和记忆细胞对抗原的反应;在二次响应中,被激活的记忆细胞产生IgG抗体,IgG抗体将抑制先天B细胞对同一抗原的反应。少量的抗体产生99.9%的抑制作用,这意味着多个细胞对同一抗原起反应,如有激活状态的记忆细胞,那么其他类型的细胞是不可能绑定成功的,换而言之,一旦记忆细胞对某一抗原起反应,它将压制其他的先天B细胞对抗原的反应,图3-1给出了免疫应答和免疫调节的示意图。

初次免疫应答发生在免疫系统遭遇某种病原体第一次入侵时。此时免疫系统对感染产生大量抗体.帮助清除体内抗体。图3-1表明当一种抗原侵入免疫系统后,系统有一个产生抗击抗原感染的抗体的初始化过程。纵轴是免疫应答的强度测量,由抗体浓度反映。但是,几天之后,抗体的水平开始下降,直到二次遇到抗原。在这个阶段,适应免疫系统要学习和记忆特异种类的病原体。学习是对以前未见过的病原体的应答过程。初次应答学习过程很慢,发生在初次感染的前几天,初次免疫应答通常持续3周左右的时间,其间淋巴细胞适应特定的病菌抗原。

图3-1 免疫应答和免疫调节

IgM抗体:被激活的先天B细胞在首次响应中产生IgG抗体:被激活的记忆细胞在二次响应中产生

在初次免疫应答后,免疫系统首次遭遇异体物质且该物质已经被清除体外,但免疫系统中仍保留一定数量的B细胞,作为免疫记忆细胞。这使得免疫系统能够在再次遭遇异物后仍能快速反应并反击抗原。这个过程称为二次免疫应答。二次应答更迅速,无须重新学习。二次免疫应答对引起初始免疫反应及造成免疫系统B细胞和抗体数量迅速增加的抗原是特异的。这种二次免疫应答要归功于免疫系统内存留的B细胞,这样当抗原或类似抗原再次入侵时,不用再重新生成抗体,因为已经有抗体存在了,这意味着身体准备抗击一切再感染。二次免疫应答不仅由完全相同的病菌抗原引发,也可由相似的病菌抗原引发,引用机器学习中的术语,即免疫记忆具有联想功能。

出现在记忆应答中的抗体一般具有比早期初次应答出现的抗体更高的亲和力。这种受到T细胞独立应答限制的现象,称为亲和力成熟或者免疫应答成熟(Maturation of immune response)。成熟过程发生在一个特殊的微环境中——生发中心(Germinal Center,GC),这种成熟需要的条件是在成熟应答中,抗体分子在结构上不同于出现在初次应答中的抗体分子。通过随机变化将基因重组,使高变区基因变化,偶尔这样一种变化会导致抗体亲和力增加。这些结构变化在免疫应答成熟中起关键作用。实际是超变异过程,对超变异后产生的更高亲和力抗体的选择也是非常关键的,亲和力更高的抗体被选入记忆细胞池中,从初次应答到二次应答,抗体亲和力的增加表明免疫应答成熟是一个连续过程(强化学习)。

依据免疫识别、否定选择、免疫应答、免疫记忆以及免疫调节和自我平衡等方面的免疫机制,图3-2给出了一个模拟自然免疫系统的抽象模型。图3-2中的B细胞作为无差异的干细胞在骨髓中产生,最初的差异来自于基因(决定着抗体的片段)的重新排列,该过程(与抗原的出现无关)不断地提供先天的B细胞。一个新的抗原侵入系统,经过一段时间后,与带有该抗原受体的先天B细胞相遇而发生刺激反应,而由于免疫调节和自我平衡的机制,先天B细胞的反应可能会受到IgG抗体的抑制,即负的反馈,也可能会受到IgM抗体的激励,即正的反馈。先天B细胞如果被激活,产生克隆增殖并发生高频突变,变异后具有较高亲和力的细胞被选择进一步的分化为浆细胞,或成为记忆细胞。

图3-2 免疫系统的抽象模型

B细胞在骨髓内分化各阶段的主要变化为免疫球蛋白基因的重排和膜表面标志的表达。B细胞在发育分化过程中,同样也经历选择作用,以除去非功能性基因重排B细胞和自身反应性B细胞,形成周围成熟的B细胞库。成熟B细胞可在周围淋巴器官接受抗原刺激,在TH细胞及抗原递呈细胞的协助下,及其产生的细胞因子作用下可使B细胞活化,增殖并分化为合成和分泌抗体的浆细胞。当成熟B细胞分化为浆细胞时,B细胞表面的部分标志消失,并出现一些新的浆细胞特有标志,如浆细胞抗原-1(PCA-1)等分子。一种浆细胞只能产生一种类别的Ig分子,并且丧失产生其他类别的能力。浆细胞寿命较短,其生存期仅数日,随后即死亡。在此期分化过程中,有部分B细胞可恢复为小淋巴细胞,并停止增殖和分化,寿命长,可生存数月至数年。当再次与同抗原相接触时易于活化和分化,故称此种细胞记忆B细胞,与机体的再次免疫应答相关。

不成熟B细胞此阶段发生L链基因重排,故可组成完整的IgM分子,并表达于膜表面(IgM),此种细胞如与抗原结合,易使膜受体交联,产生负信号,使B细胞处于受抑状态,不能继续分化为成熟B细胞。这种作用可能是使自身反应B细胞克隆发生流产,是形成B细胞自身耐受的机制之一。各个免疫单元之间的相互作用关系如表3-1。

表3-1 各免疫单元间的相互作用关系

建立基于免疫机制的计算机安全系统基本步骤可以归纳如下:

(1)免疫系统的分析和量化描述。一方面是利用多种数学、计算及仿真方法结合安全问题描述免疫系统机制;另一方面可借鉴计算免疫学以及最新的生物学研究成果分析免疫系统性能,用于有关计算机安全问题。

(2)描述算法。利用建立的方法和模型开发免疫细胞的个体及集体行为算法,可以用多主体系统理论分析它们的合作行为。

(3)软件实现。设计基于上述数学模型、规则和算法的软件,实现对这些模型的测试和检查是必要的。

(4)仿真环境。设计一个仿真环境证实模型。

(5)系统分析。对仿真结果的统计学分析,应该包括其对网络脆弱性的影响评估,结果反馈并改进所设计的系统。

由上可知,实现免疫计算模型所需要的设计原则如下:

(1)定义抗体和抗原的逻辑和计算结构。

(2)定义抗体和抗原绑定亲和力相似度的测量方法。

(3)多个抗体参与抗原的绑定,定义竞争胜出的规则。

(4)定义B细胞在不同激活的状态和不同阶段的生命周期中的行为和属性。

(5)定义产生的抗体受体覆盖整个问题域所需的最低数量。

(6)定义亲和力成熟的过程。

(7)定义克隆选择和高频突变的条件和过程。

(8)定义控制免疫响应和维持动态平衡的方法。

免疫系统的机制非常复杂,有些机制甚至连免疫学家还没有很好地理解,因此本节给出的抽象模型,只是自然免疫系统中部分较成熟机制的模拟。