3.3.1 高血压肾病病理改变及其机制
（1）肾小动脉损伤
原发性高血压引起的肾脏损害通常首先影响肾小球动脉血管，表现为肾小动脉硬化。
1）动脉结构改变
随着高血压的进展，肾小球动脉血管（包括弓状动脉、小叶间动脉和入球小动脉）会发生进行性的小动脉内膜增厚和硬化。纤维增生性内膜增厚会导致中层萎缩变薄。在平滑肌细胞萎缩或缺失的部位，会发生透明物质的堆积，该过程称为小动脉透明质形成（也称透明质变）。由于透明质化和细胞丢失，小血管壁变得更具扩张性，增加了内皮通透性和血浆蛋白的迁移。在高血压患者中，小动脉透明质化导致肾小球内血流动力学改变，与正常血压伴发的血管老化相比，透明质的形成更早和更危险。高血压肾小动脉损伤的另一个特征是内膜肌细胞增生，与玻璃体增生症相比没有那么常见，但会导致动脉管腔明显变窄。
小动脉的结构重塑还与主动脉血流动力学和结构改变有关。血液经入球小动脉进入肾小球，肾小球内的微血管不同于其他微血管汇流入静脉，而是流入出球小动脉。在肾小球内，微血管受到高压影响从而加速超滤作用的进行。
2）肾血流的改变
①肾血流阻力增加。在原发性高血压早期阶段，肾小动脉病变以痉挛为主。随着高血压病程加重，肾动脉基层逐渐肥厚，肾血管对血管收缩因子的反应增强，肾血管收缩增加导致血管阻力增加。所有近端的血管，如叶间动脉、弓形动脉、小叶间动脉等都会出现肾血流动力学异常。肾血管肥厚对增加肾小球前阻力有双重作用：一方面增加总的末梢血管阻力，另一方面以相似于肾动脉狭窄的方式影响远端的血流动力学。持续进展的肾小球前动脉肌层肥厚、管壁增厚、管腔狭窄、肾血管阻力增加及肾血流量减少会使肾脏缺血，最终导致肾小管功能受损和肾小球功能减退。此外，高血压本身可加快动脉粥样硬化性肾动脉狭窄（atherosclerotic renal artery stenosis，ARAS）的形成，而ARAS 反过来又可引起肾血管性高血压，良性小动脉性肾硬化症和ARAS 两者可共同作用，从而加快高血压肾损害的发展进程。
②肾脏血流自我调节功能失调。肾血流量（renal blood flow，RBF）自我调节决定了到达肾小球、肾小管周围毛细血管和髓质的循环压力波动量，其功能对滤过、重吸收和高血压肾损害等具有潜在的重要作用。
RBF的自动调节基于两种机制，即肌源性反应（myogenic response，MR）和管球反馈（tubuloglomerular feedback，TGF）。肌源性反应是由平滑肌反应于拉伸力而引起的收缩，由平滑肌细胞去极化导致Ca2+内流引起。管球反馈调节是肾脏特有的一种更复杂的机制，它通过对远端肾小管NaCl 浓度变化作出反应来加强肌源性反射。动脉压的增加使肾小球内压和肾小球滤过率升高，输送到远端小管的NaCl 增加。致密黄斑可以感知NaCl 浓度的增加，使血管收缩信号被发送到入球小动脉，随后肾小球内压和肾小球滤过率恢复到正常水平。
肾脏血流自我调节机制的基础是入球小动脉的压力依赖性血管舒张或收缩反应。当平均动脉压为80～160 mmHg时，肾脏血流自我调节功能正常；动脉压升高可使入球小动脉产生相应收缩，从而使肾小球内血流灌注量维持在稳定水平。当平均动脉压达到自我调节上限时，肾小球前动脉收缩被抑制，升高的系统血压可直接传递到肾小球循环，造成肾小球内高压、高灌注状态。长期肾小球内高压可引起肾小球损伤以致硬化，导致肾脏自我调节功能障碍，进而出现肾脏血流动力学异常。高血压患者肾脏自我调节功能丧失与入球小动脉扩张及肾小球毛细血管面积增加也密切相关。
3）血管活性物质平衡失调
肾脏缺血可使舒血管物质一氧化氮NO和前列环素生成减少，使肾脏局部肾素—血管紧张素系统（renin-angiotensin system，RAS）激活、血管紧张素Ⅱ（ angiotensin II，Ang Ⅱ）、内皮素-1（endothelin-1，ET-1）和血栓素A2 生成增加，使肾脏小动脉收缩。应用血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI）加利尿剂治疗因NO 缺乏所致的高血压，可激活内皮NO合酶的表达，使氧化应激参数正常化，发挥肾脏保护作用。
Ang Ⅱ可直接刺激血管平滑肌细胞增生与肥厚，诱导肾脏系膜细胞产生转化生长因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）。TGF-β1可使血管和肾组织中的ET-1产生增加、内皮素B型受体（endothelin receptor B，ETBR）减少、纤溶酶原激活物抑制剂-1（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）的活性增高。ACEI和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensin Ⅱ receptor blockers，ARB）可通过下调TGF-β1 mRNA和蛋白质的表达，减少肾小球细胞外基质（extracellular matrix，ECM）的沉积，延缓肾小球硬化。
高血压患者血浆ET-1水平较正常人高。ET-1可使肾血管收缩、肾血流量减少，使肾血管平滑肌细胞增殖和肾小球系膜细胞增生、ECM 增加，降低肾小球滤过率。在慢性肾脏病中，前ET-1 原表达增加，循环和肾组织中的ET-1产生增多，后者与血压升高、心脏肥大和肾功能受损程度相关，选择性阻断内皮素A型受体（endothelin receptor A，ETAR）可防止高血压的进展和血管及肾脏的损害。
（2）肾小球损伤(https://www.daowen.com)
任何涉及小血管的改变都会转化为肾小球损害。高血压患者入球小动脉变窄导致部分肾小球缺血、变小及滤过逐渐减少。当高血压患者的入球小动脉发生玻璃样化改变时，肾小球变得肥大，毛细血管被透明质物阻塞，导致肾小球周围ECM 积聚和局灶性节段性肾小球硬化症（focal segmental glomerulosclerosis，FSGS），其他改变还包括肾小球部分或全部塌陷、鲍曼囊间隙内细胞外物质堆积、肾小球扩张、肾小球包膜粘连、节段性瘢痕和透明质形成等。
一般来说，肾小球硬化的基本步骤如下：a.肾小球毛细血管压力增加和通过足细胞缝隙的滤过流量增加；b.作为适应性反应的足突消失；c.足细胞肥大和肾小球肥大；d.肾小球生长和足细胞肥大不匹配；e.足细胞胞体伸展和衰减；f.由于足细胞流动受阻而形成假性囊肿；g.肾小球绒毛黏附于鲍曼囊；h.滤过液通过黏附结构向肾单位外的间质扩散；i.肾小球间质增生和肾单位变性。足细胞损伤与丢失在其中起关键作用。
1）足细胞损伤与丢失
足细胞损伤是肾小球疾病重要的病理过程。足细胞脱落、凋亡和增殖不足是导致足细胞数量减少的3个主要原因。肾小球性高血压可引起毛细血管的压力增加，毛细血管扩张引起的足细胞伸长可导致细胞骨架失调。其他病理因素如缺血—再灌注、原尿的化学有害物质等通常会导致足细胞产生活性氧（reactive oxygen species，ROS）。醛固酮和Ang Ⅱ也可以促进足细胞ROS的产生。此外，由细胞因子诱导的免疫应激，如CC 趋化因子受体（CC chemokine receptor，CCR2）、肿瘤坏死因子（TNF）介导的足细胞内应激也导致足细胞损伤和减少。
血流动力学改变和RAS是慢性肾脏疾病（chronic kidney disease，CKD）患者持续性蛋白尿和疾病进展的关键因素。足细胞拥有完整的RAS，自身可以产生功能性RAS 物质，如血管紧张素、肾素、血管紧张素转换酶等。这些局部RAS 系统不仅在其自身的生理过程中发挥重要作用，而且在其病理状态中也起着重要作用。Ang Ⅱ作为RAS中最具活性的多肽，机械应激可增加足细胞中Ang Ⅱ和血管紧张素1型受体（angiotensin type 1 receptor，AT1R）的产生，并诱导其他RAS相关活性物质的表达增加。因此，足细胞不仅是Ang Ⅱ的来源，也是Ang Ⅱ损伤的靶点。
RAS的激活与足细胞损伤的途径一般可分为以下几个方面：①破坏细胞骨架的孔膜结构和功能。②诱导足细胞凋亡。这个过程需要TGF-β 作用，而TGF-β 抗体可抑制足细胞凋亡。此外，miR-30 家族在肾小球硬化的足细胞中表达降低，miR-30的高表达可改善由于TGF-β 诱导的足细胞凋亡以及结构损伤，而miR-30的表达降低则会加重损伤和凋亡。③引起细胞肥大。Ang Ⅱ可直接上调足细胞上细胞周期蛋白激酶抑制因子p27Kip1 mRNA和蛋白表达水平，导致足细胞病理性肥大，Ang Ⅱ受体阻滞剂（angiotensin Ⅱreceptor blockers，ARB）可抑制Ang Ⅱ的这一作用。④诱导足细胞膜去极化。Ang Ⅱ可通过瞬时受体电位阳离子通道6（transient receptor potential cation channel 6，TRPC6）通道诱导足细胞膜去极化的发生，破坏电荷屏障，导致蛋白尿和肾小球硬化。⑤诱导足细胞自噬。作为终末分化的细胞，足细胞主要通过自噬来减少受损DNA和大分子物质在细胞内的积累，这对维持足细胞的稳定起着重要作用。已经发现Ang Ⅱ可以通过增强系统NADPH的活性来增加肾脏系统中ROS的产生并增加氧化应激，从而导致足细胞自噬。
蛋白尿不仅是肾小球损伤和足细胞通透性丧失的标志，它还可以通过激活肾小管细胞中的炎症或促纤维化通路参与肾小管间质纤维化，损害足细胞。全反式维甲酸（ATRA）是维生素A在体内的天然活性衍生物，具有介导细胞分化、增殖、凋亡和免疫调节等多种生物学功能。研究报道，用阿霉素诱导小鼠损伤后，ATRA能调节肾小球TGF-β1和α-平滑肌肌动蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）的表达，减少足细胞转分化，减轻足细胞损伤，延缓肾损伤进展。
2）Rho激酶
小分子GTP结合蛋白（如Rho 家族成员）不仅在血管收缩，细胞形态、运动、黏附和增殖中起着重要作用，而且还可以调节各种肾实质细胞的结构和功能，如肾小管上皮细胞、肾小球系膜细胞和足细胞等。Rho激酶在肾脏循环中非常活跃。研究表明，在体外和体内肾积水模型中，用Rho激酶抑制剂Y-27632抑制Rho激酶，可以引起肾血流量显著增加，并可扩张由Ang Ⅱ收缩的传入和传出小动脉。肾小球前后微血管张力平衡的改变可能会影响肾小球血流动力学，随后可能会改变肾脏疾病的发展。因此，这些抑制Rho激酶的机制可能在一定程度上发挥了慢性肾损伤中的肾脏保护作用。
肾小球系膜细胞是驻留在肾小球的平滑肌样细胞，产生细胞外基质蛋白或胶原以形成系膜基质。ECM 积聚增加会导致肾小球硬化，TGF-β1 被认为是其中的一个致病因子。尽管TGF-β1对系膜Ⅰ型胶原积聚的影响是通过多种途径介导的，但Rho激酶机制在介导系膜细胞骨架重排中起着重要作用，Y-27632能抑制机械应力诱导的细胞骨架重组，这可能也对ECM的积聚有着重要影响。此外，与肾小管上皮细胞相似，系膜细胞也可以在各种肾小球疾病中转分化为肌成纤维细胞，Y-27632可以阻断这一过程。
（3）肾小管损伤
肾脏病变晚期可见严重的间质小管损伤及肾小管多灶状和片状萎缩，伴有部分代偿性肥大和肾间质纤维化。在肾脏损伤过程中，多种因子可诱导上皮细胞转化为成纤维细胞，这会导致肾小管缺失与ECM 蛋白沉积，这一过程被称为上皮细胞间充质转化（epithelialmesenchymal transition，EMT），其主要特征有细胞黏附分子，如E-钙黏蛋白（E-cadherin）表达的减少、细胞骨架由角蛋白转化为波形蛋白（vimentin）及形态上具有间充质细胞的特征等。
肾小管上皮细胞转化包括4个关键步骤：a.上皮黏附特性丧失；b.平滑肌肌动蛋白表达；c.肾小管基底膜破坏；d.细胞迁移和侵袭增强。E-cadherin是在黏附型连接中发现的一种特征性黏附受体，在维持肾上皮细胞结构完整性及其极化过程中起着重要作用。研究表明，在小鼠单侧输尿管梗阻（unilateral ureteral obstruction，UUO）肾病模型早期，大量肾小管上皮细胞同时表达E-cadherin与肌成纤维细胞标志蛋白α-SMA，提示肾小管上皮细胞正发生EMT；随着病程进展，病变部位E-钙黏蛋白消失，取而代之的是α-SMA 阳性的肌成纤维细胞。与动物研究相似，在人的肾活检组织中同样可以观察到肾小管上皮细胞EMT 现象。在不同肾脏病患者的肾活检组织中均存在肾小管上皮细胞EMT，表现为肾小管上皮可以不同程度地表达α-SMA及间充质波形蛋白。此外，肾小管间质肌成纤维细胞还源于内皮细胞—间充质细胞转分化（endothelial-mesenchymal transition，EndoMT），可见肾小管间质纤维化的肌成纤维细胞来源具有多重性。在注入Ang Ⅱ的高血压大鼠中发现，在显著的蛋白尿和肾纤维化发生之前就检测出了肾小管周围毛细血管中的EMT，这进一步表明了EMT与高血压肾纤维化之间的密切关系。由于EMT在肾小管间质纤维化中起重要作用，其具体的分子机制在3.3.3 部分详细描述。