4.2.2 发病机制
恶性高血压的发病机制目前还不明确，多认为是由于多种因素直接或间接造成小动脉管壁的急性损伤所引发的一系列疾病过程。在不同病因、不同遗传背景下，恶性高血压的发病机制有所不同，表现也存在相应的差异。
（1）血压升高对血管壁的直接损伤
本学说认为：恶性高血压所造成的小动脉内膜增生和纤维素样坏死病变是由于血压急剧重度升高对血管壁的机械性压力升高直接造成的。支持点如下：a.对于各种原因导致的恶性高血压，经过充分的降压治疗后，相应的小动脉病变可以好转；b.小动脉纤维素样坏死的发生、内膜增生的严重程度与高血压严重程度和时间相关。血管内膜增生肥厚的同时血管平滑肌肥大、胶原沉积导致中膜肥厚，管腔与管壁比例减小，以及管腔内径缩小。虽然血压控制几周至几月之后，中膜增厚会有不同程度的逆转，但严重高血压引起的内膜改变常导致不可逆性管腔狭窄。c.双肾动脉夹闭（two-kidney，two-clip）恶性高血压模型显示，在肠系膜动脉及其他受到高血压影响的动脉管壁可见血管壁坏死，而肾动脉由于未受到高血压的机械性压力损害而未出现纤维素样坏死。
研究发现，肾小动脉最初的变化是节段性痉挛或扩张，痉挛显示了该段动脉上游自身调节能力；扩张则表明该处动脉的血管平滑肌收缩能力已被高血压的机械压力破坏。光镜下可见血管过度伸张，平滑肌层变薄，并存在内皮细胞受损，纤维素和其他血液成分渗入管壁，最后出现管腔狭窄，纤维素沉积和血栓形成，引起靶器官缺血。上述变化可作为恶性高血压性肾损害的最初组织形态学证据。随着病情的发展将导致管壁水肿，纤维素沉积和变性，更多的血管被机械性压力所破坏，引起一系列级联式的恶性病理生理循环，最后出现管腔狭窄和肾脏组织结构破坏。
（2）RAS的激活
恶性高血压患者常有RAS激活，但原因未明，RAS激活可以为原发，也可以继发于肾缺血，可通过直接作用（血管中毒）和间接作用（高血压）对血管床的作用，使高血压由良性转向恶性状态。
肾素活性过高被认为是一种血管毒素。早在1939年就被发现，给两侧肾切除的犬注射肾素，引起严重的血管破坏。许多证据证明高血浆肾素活性对血管有损伤作用。异常的肾脏-肾上腺相互作用引起肾素和醛固酮分泌过多，最后导致恶性高血压状态。在这种状态下，患者将发生弥散性血管破坏和血管纤维化。
在二肾一夹型高血压大鼠模型中发现肾素对血管确实存在毒性作用。将一侧肾动脉夹闭后，RAS激活，待收缩压升高超过180～ 190 mmHg 临界高度时，出现自然利钠、利尿现象，此时尽管增加了输液量，但还是出现血容量下降、低钠血症和体重减轻。血容量下降进一步激活RAS 系统，形成恶性循环，最后对侧肾脏发生恶性肾小动脉硬化及血管壁纤维素样坏死。受试动物死于心、肾功能衰竭或脑出血。通过补液后，血钠、肾素和血管紧张素有所纠正，若继续补液2～7 d，血压虽回升至原来水平，但并不会再出现高血压恶性状态；停用生理盐水，在2 d 之内，利钠、利尿现象、RAS激活和恶性高血压状态再现，说明盐的丢失和血容量下降是恶性高血压发病的一个环节。
肾素可以原发性升高或由于肾小动脉闭塞引起肾缺血进而继发性升高，促进血管紧张素Ⅱ生成增多，后者促进肾小动脉进一步收缩、肾缺血，进一步刺激肾素分泌增加，形成恶性循环，加重恶性高血压的发生。
（3）血管中毒学说
对上述压力学说的疑点主要是良性高血压和恶性高血压2组患者之间的血压水平有明显的重叠，甚至有患者长期耐受严重舒张期高血压，而不进展成恶性高血压，因此有学者提出血管中毒学说，即严重的高血压是发生恶性高血压的必要条件，而不是充分条件，还需要肾素、血管紧张素、儿茶酚胺等诸多因素的参与，这些因素可以直接引起血管通透性增加导致血管损害。
有资料显示，原发性恶性高血压常见于吸烟者和口服避孕药女性，诱发因素多在精神紧张、寒冷等应激状态下。在这种状态下，机体最为显著的变化是外周血管反应性增高和不同程度的收缩，严重血管收缩可诱发血管损伤。血管收缩，血管内液体向组织间隙内转移，引起低血容量，进一步引起血液黏稠度增加，导致组织缺血，尤其是造成微循环血容量的减少和缺血，引起组织缺血性损害。高血压或正常血压时的血管破坏可能是由于低血容量所造成的，其后果同样会引起组织缺血，并由于肾素分泌过多引起恶性高血压，导致肾脏损害。此时应用生理盐水静脉滴注常可使症状得到缓解，虽然血压仍较高，但由于缓解了低血容量和组织缺血，组织器官损害得以减轻。这种反常的治疗机制在恶性高血压的治疗中应给予足够的重视。
（4）血管内皮细胞损伤(https://www.daowen.com)
恶性高血压患者的肾小动脉收缩，可导致GFR下降，出现血管壁纤维素样坏死和肾实质的损伤。因此，肾小动脉收缩是恶性高血压导致肾损害的中心环节。肾小动脉收缩有诸多血管、神经和体液因素参与，而无一不和血管内皮细胞功能密切相关。已知恶性高血压可引起血管内皮细胞胞质内的不显性改变，到暴发性闭合性小动脉病等不同程度的肾血管损害。生理情况下，NO合成酶不断被激活，NO 持续释放，维持血管舒张状态；而局部RAS和内皮素等缩血管机制则处于相对抑制状态。通常情况下，单纯的血管切应力和张力升高将上调NOS的活性，NO合成和释放增加，血管扩张。然而，内皮细胞功能障碍时，NO和PGI2等舒血管物质释放减少和（或）内皮素、PAI-1等大量释放。于是血管收缩，血小板聚集和微血栓形成，甚至发生微血管性溶血和弥散性血管内凝血，加重血管损伤。
（5）内皮素
内皮素（endothelin，ET）是一种缩血管物质，恶性高血压患者血浆中内皮素水平明显升高。近年来，ET在恶性高血压中日益受到关注。研究发现，恶性高血压大鼠中血管壁ET-1 基因高表达，后者与血管肥厚和重度高血压有关，应用ET-A/B受体拮抗剂可以明显预防恶性高血压大鼠模型的肾损伤，保护肾功能。
（6）依前列醇合成减少
依前列醇（prostacyclin，PGI2）是一种扩血管物质，可减轻高血压对血管的损伤程度。PGI2代谢异常可能参与吸烟和口服避孕药妇女恶性高血压的发病过程。这是因为吸烟和口服避孕药可以损伤血管内膜而影响PGI2的合成，从而促进高血压的发生。
（7）细胞内钙含量增加
细胞胞浆钙含量增加可能是恶性高血压发病的一个重要因素。给Dahl 盐敏感大鼠进饲高盐饮食能发生暴发型恶性高血压伴肾内坏死性血管病变，如同时给予钙离子拮抗剂硝苯地平以抑制钙向细胞内转移，则能阻止上述情况发生，尼群地平也有类似的作用，而卡托普利则无上述作用。
（8）低钾饮食
钾饮食风俗可能是容易罹患恶性高血压的一个原因，但缺乏有力的直接证据。但动物实验研究发现，给予高盐饮食的Dahl 盐敏感大鼠补充钾的摄入，在血压没有下降的情况下，尚能防止小叶间动脉内膜增厚；高钾饮食还能防止自发性高血压大鼠肠系膜和肾内小动脉内膜增厚。因此，目前认为低钾饮食可加重高血压对小叶间动脉内皮的损伤进而诱发恶性高血压的发生。
（9）激肽释放酶-激肽系统
激肽是一种强效的血管扩张剂，参与对肾脏水钠的排泄，与正常人和良性高血压相比，恶性高血压患者血浆激肽原水平明显降低。
综上所述，恶性高血压的发生机制尚未完全阐明，血压急剧升高所造成血管内压力无疑是主要的启动因子，剧烈的血压升高对血管壁的机械性压力和RAS 系统的活化是MHPT 发生最关键的2个因素，但尚有其他因素的参与。这些因素，在不同的患者，不同的时间可能不尽相同，RAS的激活仅在部分恶性高血压患者中起作用；吸烟者和口服避孕药女性的发病可能与PGI2和NO的合成释放减少或内皮素增加等内皮细胞功能障碍有关；胞质中钙离子浓度增加、低钾饮食、免疫机制、激肽释放酶-激肽系统水平降低可以成为部分患者恶性高血压的参与因素。这些促发因素可能通过正反馈机制使血压急剧升高，后者进一步活化促进血压恶化的因素，使血压进一步升高，造成血管内皮损伤、血管通透性增加、血浆蛋白和纤维蛋白原漏出并挤压进入血管壁和破坏血管壁平滑肌，形成小动脉纤维素样坏死及内膜增生性病变。随着肾血管病变的进展，肾单位发生缺血性萎缩，肾实质减少，肾功能进行性恶化，肾功能又反过来加重高血压，产生恶性循环，使疾病不断进展。