4.1.3　蛋白尿

由于肾小球滤过膜的滤过作用和肾小管的重吸收作用，健康人尿中蛋白质（多指分子量较小的蛋白质）的含量很少（每日排出量小于150 mg），蛋白质定性检查时，呈阴性反应。当尿中蛋白质含量增加，普通尿常规检查即可测出，称蛋白尿。如果尿蛋白含量≥3.5 g/24 h，则称为大量蛋白尿。蛋白尿是慢性肾病的典型症状，蛋白尿的形成原因与肾小球的屏障功能有着密不可分的关系。在高血压肾病早期，由于肾小球和肾小管结构损伤，破坏了肾脏机械屏障和电荷屏障，导致血清中的蛋白质从尿中漏出，从而出现蛋白尿。尿蛋白可通过尿常规和尿蛋白定量等方法检测到。尿蛋白检测是筛查高血压患者早期肾脏损害的最经济和最简易的方法之一，包括检测尿微量白蛋白、β2-微球蛋白、α1-微球蛋白等。

1）尿微量白蛋白

尿微量白蛋白（microalbu min，mAlb）是指在尿中出现微量白蛋白（＞30 mg/L）。白蛋白是一种血液中的正常蛋白质，但在生理条件下尿液中仅出现极少量的白蛋白。出现微量白蛋白尿，提示肾脏出现了不同程度的受损。作为机体排泄的最主要器官，肾脏在生理状态正常的情况下，肾小球滤过膜上的众多小孔会限制大分子物质的进出，具有机械性屏障功能，硫酸肝素、带负电荷的糖蛋白分布在肾小球滤过膜表面，形成电学屏障，限制带负电荷分子的进出。尿微量白蛋白属于小分子蛋白，肾脏功能正常的情况下，其通过肾小球基底膜的难度较大，检测尿液中水平较低，当肾损伤时，肾小球滤过功能会受到破坏，导致尿液中存在大量的尿微量白蛋白，因此该物质可作为评估肾脏是否损伤的指标之一。高血压肾病是高血压常见的并发症，主要因长期的高血压状态导致。高血压患者肾小球长期处于高灌注的情况，从而破坏了滤过膜上的电荷屏障，引起肾小球毛细血管内皮细胞功能异常，从而导致基底膜的通透性增高，引起微量白蛋白尿。有学者认为，内皮细胞受损可能是高血压肾病和心血管事件的共同的发病机制之一。大量的流行病学研究结果显示，微量白蛋白尿的出现要早于肾小球滤过率的下降，是高血压肾病的较早期诊断指标之一。一项针对246例非洲裔美国高血压肾病患者进行102个月随访后发现，微量白蛋白尿水平和肾小球滤过率水平对高血压肾病进展致终末期肾病的关联性相比，前者具有更强相关性及更高的风险值。因此，高血压患者定期检查尿微量白蛋白，有助于早期发现高血压肾病及其他心血管事件，以便及时进行干预治疗。在另一项临床研究中，研究者们也发现在高血压患者早期可检测到尿微量白蛋白的上升。尿微量白蛋白可作为高血压肾脏损伤的早期标志物。同时他们的研究也认为尿微量白蛋白是最简便和最经济的临床工具，用于识别高风险患者，以便采取积极的预防策略或者治疗措施。此外，不仅在成人高血压中，还有文献证实在儿童高血压患者中，检测尿微量白蛋白也是一个很好的筛查高血压性肾损害的指标。该项研究纳入了52例儿童高血压患者，通过相关指标检测，研究者发现尿微量白蛋白提示肾脏可能存在的损害。

高血压被认为是慢性肾衰竭的一个重要原因。大量前瞻性研究的证据表明，从长期来看，即使血压轻度升高，也会有发展为终末期肾病的独立风险。虽然高血压性肾损害发生的频率低于其他高血压并发症（如中风和心肌梗死），但由于高血压患者人数众多，加之肾脏替代治疗的高昂社会和经济成本，使预防这一并发症成为一个全社会关注的公共卫生问题。尽管在有关高血压肾脏早期诊断方面，有许多新型的指标被发现，其敏感性和特异性可能优于尿微量白蛋白，如KIM-1、NGAL等，但就目前而言，尿微量白蛋白仍然是临床上最有力、使用最广泛的筛查指标。基于目前技术，尿微量白蛋白使用常规方法进行定量或定性试验时难以检出，通常需要使用酶联免疫法或者免疫透射比浊法才可检测出。使用这2种方法可检测出纳克每毫升水平的蛋白质。

2）β2-微球蛋白(https://www.daowen.com)

β2-微球蛋白（β2-microglobulin，β2-MG）是由淋巴细胞、血小板、多形核白细胞产生的一种小分子球蛋白，分子质量为11 800，由99个氨基酸组成的单链多肽。它是细胞表面人白细胞抗原（HLA）的β 链（轻链）部分，分子内含一对二硫键，不含糖；与免疫球蛋白稳定区的结构相似。广泛存在于血浆、尿液、脑脊液、唾液及初乳中。正常人β2-微球蛋白的合成率及从细胞膜上的释放量相当恒定，β2-微球蛋白可以从肾小球自由滤过，99.9％在近端肾小管吸收，并在肾小管上皮细胞中分解破坏，故而正常情况下β2-微球蛋白的排出是很微量的。β2-微球蛋白可作为检测肾小球滤过率和近端小管重吸收功能的重要指标，具有很高的敏感性和特异性。大量研究已经证实了检测β2-微球蛋白可用于发现早期肾损伤。一般而言，血清β2-微球蛋白的升高可反映肾小球滤过功能受损或滤过负荷是否增加的情况；而尿液中排出β2-微球蛋白增高，则提示肾小管损害或滤过负荷增加。同时研究发现，相比对血肌酐和尿素氮的检测，β2-微球蛋白对肾脏损伤更敏感。因此长期高血压患者如果发现血尿β2-微球蛋白增高，都应警惕早期高血压肾病的可能。在Cao等开展的一项关于高血压性肾损害的研究中，发现β2-微球蛋白和TGF-β在高血压肾病患者中均高度表达，结合β2-微球蛋白和TGF-β 这两个指标可以提高高血压肾病诊断的敏感性。一般而言，β2-微球蛋白是很难在健康人的血液和尿液中发现的，且β2-微球蛋白合成速度稳定，没有明显的昼夜差异。因此，使用β2-微球蛋白来评价肾小管和肾小球的功能也会更加稳定和准确。此外，在另一项研究中，Zhang等通过分析120例妊娠期高血压患者的Cyst C、尿微量白蛋白和尿β2-微球蛋白水平的差异，认为联合应用血清Cyst C、尿微量白蛋白和尿β2-微球蛋白这3个指标，可以做到早期判断出这些妊娠期高血压患者是否并发了肾脏损害，进而早期提供合理的治疗方案，改善妊娠结局。除了高血压肾病，检测血或尿中的β2-微球蛋白浓度也为临床肾功能测定、肾移植成活、糖尿病肾病、重金属镉、汞中毒、某些恶性肿瘤、病毒感染、自身免疫性疾病的临床诊断提供较早、可靠和灵敏的指标，同时也为鉴别蛋白尿性质、肾小球或肾小管病变、尿路感染部位等提供依据。

3）α1-微球蛋白

α1-微球蛋白（α1-microglobulin，α1-MG）的分子量为33 000，由167个氨基酸组成，主要由肝脏和淋巴细胞产生，广泛分布于人体体液中及淋巴细胞表面。血液中的α1-MG以2种形式存在，即游离的α1-MG和与IgA结合的α1-MG（α1MG-IgA）。正常情况下，α1MGIgA占血液中总α1-MG的40％～70％，血液中免疫球蛋白水平对α1-MG及α1MG-IgA 之间的比例有影响。血液中游离的α1-MG可自由通过肾小球滤过膜，95％～99％在肾近曲小管重吸收和代谢，只有微量从终尿排出；而结合型的α1-MG则不能通过肾小球，其在尿液中的浓度为零。生理状态下，α1-MG可以自由通过肾小球滤过膜，并在近曲小管几乎被全部吸收和分解代谢。当近端小管功能受损时，尿中α1-MG 急剧增加。与β2-MG类似，尿α1-MG 含量增高是反映各种原因所致早期近端肾小管功能损害的一种特异、敏感的指标。与β2-MG相比，α1-MG 不受恶性肿瘤等因素的影响，在酸性尿中也不会出现假阴性，结果更可靠，因此有取代β2-MG的可能。