3.3.3 高血压肾纤维化机制及其影响因素
肾脏纤维化是上述高血压肾病中各种病理生理改变导致血管和肾脏损害的核心发病机制。在肾纤维化发展过程中，成纤维细胞和肌成纤维细胞在多种致纤维化细胞因子的激活下积聚，导致ECM 过度沉积，损害正常组织。由于肾脏纤维化多与慢性肾脏病有关，所以肾脏纤维化也被视为慢性肾脏疾病过程中的主要环节及病理学标志。
高血压肾纤维化是一个复杂的过程，涉及一系列病理性瘢痕形成过程，如细胞外基质组装失调、锚定或降解异常、炎性细胞因子形成、肾小管上皮再生失败、微血管病变、EMT等，其中EMT在肾纤维化过程起着重要作用。此外，几乎肾脏中的所有细胞类型，包括成纤维细胞、肾小管上皮细胞、周细胞、内皮细胞、血管平滑肌细胞、系膜细胞和足细胞，以及浸润的细胞，如淋巴细胞、巨噬细胞和纤维细胞等，都以某种方式参与肾脏纤维化的发生。
（1）EMT与高血压性肾纤维化
1）EMT 正向调节因子
在肾脏纤维化的不同阶段，肾小管及毛细血管微环境中存在多种EMT 调节因子。在众多已鉴定的因子中，最主要的是促纤维化的TGF-β1因子。TGF-β1可以作为一个单独的因子，启动并完成整个EMT 过程。在病理条件下，诱导EMT可能是TGF-β1 导致间质纤维化的主要途径。除了TGF-β1，Ang Ⅱ、醛固酮、高糖及尿白蛋白也可诱导EMT及肾脏纤维化。
除了经典的调节因子TGF-β、Ang Ⅱ等外，在肾脏纤维化早期，淋巴细胞功能相关抗原-1（lymphocyte function-associated antigen 1，LFA-1）及细胞间黏附分子-1（intracellular adhesion molecule 1，ICAM-1）可分别作用于外周单核细胞及肾小管上皮细胞，促进小管上皮细胞EMT的发生。补体系统与蛋白对肾小管上皮细胞EMT 也有促进作用，补体C3在肾小管中呈高表达，且肾小管上皮细胞出现EMT。此外，草酸钙可诱导巨噬细胞合成并分泌促纤维化因子，通过小G 蛋白RhoA及泛素—蛋白水解酶复合体通路（ubiquitin-proteasome pathway，UPP）依赖的TGF-β1 信号途径介导肾小管上皮细胞EMT的发生，具体表现为间充质标志物波形蛋白表达上调，而上皮细胞标志物E-钙黏蛋白及细胞角蛋白表达下调。
CKD患者尿酸升高也可诱导肾小管上皮细胞发生EMT，这与尿酸能促进转录因子Snail与Slug合成，同时增加E-cadherin 泛素化并降解相关。此外，在肾病患者中，近端小管上皮细胞神经胶质瘤致病相关蛋白-2（glioma pathogenesis related protein 2，GLIPR-2）水平增加，而GLIPR-2高表达可诱导近端小管上皮细胞EMT，这可能与细胞外信号调节蛋白激酶（extracellular signal-regulated protein kinase，ERK）的激活密切相关。
2）EMT 负向调节因子
负调节因子包括肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）及骨形态发生蛋白7（bone morphogenic protein 7，BMP-7），它们可直接调控TGF-β/Smad 信号途径，阻断肾小管上皮细胞EMT及肾脏纤维化。BMP-7 前身为成骨蛋白-1，是TGF-β 超家族的成员，是胚胎发生和形态发生的关键生长因子。BMP-7 被报道可以逆转TGF-β 诱导的小鼠肾纤维化，并拮抗TGF-β 依赖的系膜细胞纤维化形成。在各种动物模型中，肝细胞生长因子可防止慢性肾纤维化的发生和发展，并减弱TGF-β1的表达。HGF通过调节纤溶酶原激活和基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）的蛋白水解途径，抑制内皮细胞凋亡，加速基质降解，阻断肾小管上皮细胞EMT。此外，γ 干扰素（interferon-γ，IFN-γ）和胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）也被认为具有抗纤维化作用。
Klotho 基因编码的α-Klotho 蛋白（以下简称“Klotho”）是一种跨膜糖蛋白，以膜型和分泌型2种形式存在。膜型Klotho 作为成纤维细胞生长因子23（fibroblast growth factor 23，FGF-23）的受体辅助因子，参与钙磷代谢的调节，维持矿物质稳态；可溶性Klotho以体液因子的形式在循环系统中发挥调节肾脏离子通道、抗氧化和凋亡等保护肾脏的作用。肾脏缺乏Klotho可诱导小管上皮细胞间充质标志物的表达增加，而可溶性Klotho可抑制此过程，提示Klotho可阻断肾小管上皮细胞EMT及肾脏纤维化。Klotho 缺乏还可增加肾纤维化小鼠TGF-β1的表达，而可溶性Klotho 蛋白可直接与TGF-βⅡ型受体结合，抑制TGF-β1与细胞表面受体结合，从而抑制肾纤维化小鼠中TGF-β1信号的传导。Klotho还是Wnt内源性拮抗剂，其缺乏可引起Wnt/β-catenin 信号通路激活，从而促进肾小管上皮细胞EMT及肾脏纤维化，其机制可能与Wnt3a 延长小管细胞在细胞周期G2/M期的停滞时间，并促进TGF-β1的释放有关。
腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine monophosphate-activated protein kinase，AMPK）的激活可抑制EMT。在人肾小管上皮（HK-2）细胞中，AMPK激活剂二甲双胍（metformin）可诱导血红素加氧酶-1（heme oxygenase 1，HO-1）及内源性抗氧化剂硫氧还蛋白（thioredoxin，TRX）表达，并且调控活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）的活性，从而抑制EMT，而AMPK抑制剂复合维生素C及小干扰RNA抑制可阻断此过程。
此外，维生素D受体（vitamin D receptor，VDR）表达水平下降可诱导肾小管上皮细胞EMT及肾脏纤维化，而活性维生素D可促进VDR的表达并抑制此过程；VEGF及白细胞介素-7（interleukin-7，IL-7）也可以通过TGF-β/Smad通路抑制肾小管上皮细胞EMT。
3）EMT 信号转导通路
在不同的模型中，多条细胞内信号转导通路参与介导EMT，而信号通路类型可能与诱导因子和细胞类型有关，EMT的信号通路可能是细胞特异性的，而且是动态的、复杂的过程。
①TGF-β1/Smad 信号通路。TGF-β1 信号主要是由跨膜型丝氨酸/苏氨酸激酶Ⅰ型和Ⅱ型受体和被称为Smads的细胞内介质转导的。TGF-β1以自分泌、旁分泌和内分泌的方式，通过受体信号转导，促进肾小球系膜细胞增生，抑制ECM 降解，促使ECM在系膜区聚积，最终导致肾小球硬化。虽然TGF-β1还能够激活肾小管上皮细胞中的其他几个信号转导通路，如p38 丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）、Akt/蛋白激酶B、RhoA和β-catennin等，但TGF-β1 诱导的EMT 似乎主要依赖完整的Smad 信号。
整合素连接激酶（integrin-linked kinase，ILK）是TGF-β1/Smad的一个潜在的下游效应因子。ILK是一种细胞内丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，可和许多与细胞骨架相关的蛋白相互作用，ILK还参与许多整合素介导过程的调节，包括细胞黏附、细胞形态改变、基因表达和ECM 沉积等。肾小管上皮细胞内源性ILK的表达由TGF-β1 诱导，这种诱导依赖完整的Smad 信号。ILK 表达可诱导上皮E-cadherin丢失、FN和MMP-2的表达及分泌、促进细胞迁移和侵袭等，而这几乎包括TGF-β1 诱导肾小管EMT 整个过程中的主要事件。因此，TGF-β1、Smad 信号、ILK和小管EMT 之间似乎存在一条线性通路。通过不同结构域的多个相互作用，ILK可连接整合素和肌动蛋白细胞骨架相关蛋白，并可在细胞内和细胞外传递和交换信号。在结构上，ILK 包含三个独特的结构域：N 末端4个锚蛋白重复序列、C末端激酶结构域以及磷脂酰肌醇结合结构域。ILK的过度表达可导致糖原合成酶激酶3β（glycogen synthase kinase 3 ，GSK3β）磷酸化和失活，从而使β-连环蛋白（β-catenin）和转录因子Snail1 稳定。β-catenin 直接控制纤维粘连蛋白和纤溶酶原激活物抑制剂的转录，而Snail1 作为支架可调节成纤维细胞的运动和管状EMT。更重要的是，ILK 作为一种支架蛋白，可组装包含多种组分的蛋白复合物，抑制ILK活性或破坏这种复合物的形成都会影响FN的表达、沉积和细胞外组装。因此，ILK可调控关键信号通路的活性，刺激下游效应器激酶和转录因子，影响EMT下游基因的表达。
整合素、ILK和它们的相关蛋白构成了一个导致纤维化的分子机制，并协调细胞外基质的产生和组装。有学者提出，这种多组分的整合素相关蛋白复合体为“基底体”。这是一个因损伤而激活的分子平台，整合了各种纤维化信号输入，并触发了基质成分的生产和组装，对基质蛋白的产生和组装起着必不可少的作用。
②Wnt 信号通路。Wnt 信号通路在调节细胞分化、器官发育、组织凋亡和损伤修复中起着关键作用。Wnt 蛋白是分泌型生长因子的家族成员，可通过卷曲蛋白（frizzled，FZD）受体和低密度脂蛋白受体相关蛋白（LDL-receptor related protein，LRP）调控器官发生、组织稳态及肿瘤形成等。Wnt 信号通路在静止状态下，胞质内大多数β-catenin可与上皮细胞膜上E-cadherin结合形成复合体，维持细胞间黏附；而胞质内游离的β-catenin被GSK3β、骨架蛋白Axin、酪蛋白激酶1α（casein kinase 1α）和腺瘤性结肠息肉病蛋白（adenomatous polyposis coli protein，APC）组成的“降解复合体”磷酸化，最终导致泛素化降解。当Wnt 蛋白与受体结合后，通过信号转导促使β-catenin 去磷酸化，β-catenin 去磷酸化可抑制由泛素介导的降解，使其在胞浆积聚并易位至胞核与T 细胞因子/淋巴增强因子1（T-cell factor/lymphoid enhancer-binding factor1，TCF/LEF1）结合，激活Wnt的下游靶基因的转录表达，包括Snail 基因、Twist 基因、FN和MMP-7等。
Wnt 信号活化主要集中在肾小管上皮细胞和肾脏间质部分。研究发现，高糖环境中，肾小管上皮细胞Wnt、α-SMA 表达增加，E-钙黏蛋白表达降低，β-catenin在细胞浆及核内聚积，抑制Wnt 信号通路可减轻肾小管上皮细胞EMT与肾脏纤维化。提示糖尿病肾病中肾小管间质纤维化可能与Wnt/β-catenin 信号通路激活密切相关。最新研究发现，非β-catenin 依赖Wnt 信号通路，如Wnt5a-Ror2 也可介导肾小管上皮细胞EMT及肾脏纤维化。
（2）基质产生细胞的激活
肾脏损伤后，炎症微环境中促纤维化细胞因子的升高必然导致产生基质的细胞激活，这是肾纤维化发生的重要事件。尽管肾脏的肾小管间质中许多细胞类型（如成纤维细胞、肾小管上皮细胞、血管平滑肌细胞和一部分巨噬细胞）都能够产生ECM，但成纤维细胞通常被视为主要的基质产生细胞，能产生大量基质成分，包括纤连蛋白及Ⅰ型和Ⅲ型胶原。
在正常成人肾脏中，成纤维细胞位于毛细血管和上皮之间的间隙中，并在肾实质内形成网络，从而稳定组织结构。形态学上，这些细胞呈星形，并表现出丰富的粗面内质网、胶原分泌颗粒和肌动蛋白丝。间质固有成纤维细胞的活化是肌成纤维细胞的主要来源。在静止状态下，间质成纤维细胞在其质膜上表达CD73（也称为ecto-5’-核苷酸酶），并产生红细胞生成素，还可表达PDGFR-β和一种与钙结合并与细胞骨架相关的小蛋白质，称为成纤维细胞特异性蛋白（fibroblast specific protein-1，FSP1）。当成纤维细胞在体内被促纤维化细胞因子和机械应力激活后，通过表达α-SMA和产生大量ECM 成分而获得肌成纤维细胞表型。肌成纤维细胞保留FSP1和PDGFR-β，并表达一种中间丝蛋白即波形蛋白。在许多方面，肌成纤维细胞类似于活化的成纤维细胞和平滑肌细胞。
血管周细胞也是纤维化肾脏中肌成纤维细胞的重要来源。周细胞是基质细胞的一个子集，能部分覆盖毛细血管壁，从而稳定内皮细胞。肾损伤后，周细胞从内皮分离，经历迁移和增殖，最终分化为肌成纤维细胞，使微血管系统不稳定，导致间质纤维化。
活化的成纤维细胞通常有2个关键特征：增殖和肌成纤维细胞激活。成纤维细胞和肌成纤维细胞都能在细胞因子信号的作用下增殖，这导致病变肾脏中的成纤维细胞数量和间质空间扩大。研究表明，除了这些经典细胞因子外，TPA 也是促进成纤维细胞存活、增殖和肌成纤维细胞激活的另一个关键因子。TPA的作用与其蛋白酶活性无关，而是由其募集β1 整合素的能力介导的，整合素信号2个下游效应分子，即黏着斑激酶（focal adhesion kinase，FAK）和ILK分别调控成纤维细胞增殖和基质的产生。由此看来，细胞增殖和基质产生是标记成纤维细胞活化的2个关键事件。
α-SMA是所有类型器官纤维化中肌成纤维细胞活化的经典标志物，α-SMA的丰度与肾脏纤维化的严重程度密切相关，并以此可以预测肾功能减弱情况。然而，其表达并不是肌成纤维细胞特有的，它也存在于血管平滑肌细胞中。此外，并不是所有活化的成纤维细胞都始终表达α-SMA。波形蛋白可作为成纤维细胞活化的另一个标志物，它在成人肾脏活化的成纤维细胞中表达，也可在肾小球足细胞中表达。另一种中间丝蛋白巢蛋白（nestin）也可能是成纤维细胞活化的可靠标记物，它也在肾小球足细胞中被发现。许多成纤维细胞标记物也有不足之处。例如，FSP1在最初专门用于标记成纤维细胞和肌成纤维细胞，但研究表明它能与白细胞共定位。另外，CD73 作为成纤维细胞的一种标记物，不仅能在间质成纤维细胞中表达，而且也可以在其他几种类型细胞中表达，如近端肾小管细胞、系膜细胞和T细胞等。PDGFR-β也可存在于成纤维细胞、肌成纤维细胞、血管平滑肌细胞和周细胞中。
（3）基质沉积与降解(https://www.daowen.com)
在正常肾组织中，基质的产生和降解始终处于平衡状态，肾纤维化的纤维化表现可能是由基质成分的过度生产和它们的降解缺陷共同引起的，ECM的过度积聚是肾纤维化和CKD的最终病理结果。过度的基质沉积代表ECM 蛋白合成和降解之间的平衡受损，这会导致肾脏结构和功能的破坏。ECM在纤维化过程中具有双重作用：由于其异常合成（主要是Ⅰ型胶原）而形成瘢痕组织，并且由于其降解而释放出各种信号分子。肾瘢痕的形成始于ECM的积累，如胶原蛋白、FN、层粘连蛋白、糖蛋白、蛋白多糖、糖胺多糖等在肾小管间质中的堆积。随着ECM的持续沉积，肾小管和管周毛细血管丢失，最终将导致完整肾单位的减少和肾功能的丧失。ECM 蛋白的表达和合成主要是受基因转录水平控制的。主要的致纤维化因子包括TGF-β1、PDGF、FGF、CTGF和Ang Ⅱ等，HGF和BMP 主要通过拮抗TGF-β1的作用来抑制基质成分的产生。这些致纤维化细胞因子通过各自的受体和特定的下游细胞内信号级联激活一系列转录因子，随后转录因子作用于胶原和FN 基因启动子区域的同源元件来激活它们的转录。
纤维化的肾脏中聚集大量纤维物质，主要由Ⅰ型和Ⅲ型胶原以及FN组成。这种纤维化基质还含有Ⅳ型胶原的残留片段，这些片段通常存在于基底膜中。肾纤维化开始后，在正常和异常的组织重塑期间，胶原的实际含量很快就会减弱。间质胶原有大量的结合分子，包括FN、Ⅴ型胶原和胶原结合整合素，以及各种纤维蛋白，包括潜在的TGF-β结合蛋白等都对纤维组装至关重要。肾纤维化早期阶段，胶原基质容易蛋白水解，因此这时纤维化可能是可逆的。然而，随着纤维化的发展，与正常组织相比，纤维化肾脏中的基质发生了显著改变，组织转谷氨酰胺酶（transglutaminase，TG）和赖氨酰氧化酶（lysyl oxidase，LOX）等酶使基质对蛋白水解产生抵抗力。研究也证实，在慢性肾脏病患者的活检样本中，TG的表达上调，且其表达与肾纤维化严重程度密切相关。此外，在小鼠体内抑制TG 也可减轻损伤后的肾脏纤维化。
正常肾脏通常会产生各种蛋白酶，包括MMP、TPA和溶酶体组织蛋白酶等，这些蛋白酶维持基质的产生和降解之间的平衡。在动物模型中，缺乏TPA可减轻肾脏纤维化，而MMP的过度产生会导致自发性EMT和肾近端小管周围纤维化。ECM异常降解的机制可能与MMPs、金属蛋白酶组织型抑制剂（dssue inhibitor of metalloproteinases，TMPs）及MMPs/TMPs的比值失调有关。MMPs是一个锌依赖的内肽酶家族，目前有25个成员，其底物特异性不同，由TMP 调控。动物实验证明，联合抑制MMP-2、MMP-3和MMP-9 会加速肾脏纤维化的形成，说明MMPs与肾纤维化存在密切关系。大多数关于肾脏的研究都集中在MMP-2和MMP-9，两者都能降解Ⅳ型胶原，以及Ⅰ型胶原和Ⅲ胶原。研究表明，TGF-β1和ET-1 均可参与影响MMPs和TMPs的表达和活性。此外，纤维化肾脏小管上皮细胞MMP-2与MMP-9 表达增加，引起邻近小管基底膜破坏，小管上皮细胞发生EMT 且迁徙力增强，其机制与MMP激活Wnt5a-Ror2 信号途径及骨桥蛋白（osteopontin，OPN）裂解有关。
（4）表观遗传调控与肾脏纤维化
一旦成纤维细胞保持激活状态便不能恢复到静止阶段。随着对这种不可逆激活背后分子机制的深入研究，逐渐揭示出表观遗传修饰是肌成纤维细胞保持激活状态的一个重要分子原因。表观遗传学是指不涉及基因结构以及DNA 序列变化、与环境密切相关的基因表达调控的可遗传修饰作用。表观遗传学参与了肾脏的发育和其发挥功能的多个过程，DNA异常甲基化、组蛋白调控、microRNA 调节异常等都能加剧慢性肾脏病。
从纤维化肾脏分离的原代成纤维细胞与从健康肾脏分离的原代成纤维细胞相比，前者中甲基化相关12个基因表达降低。Rasal1 基因是一种编码RAS 蛋白的抑制剂，已报道它在小鼠和人类纤维化肾脏中都是高甲基化表达，且心脏和肝脏纤维化中也被发现是高甲基化的，因此Rasal1的甲基化可能会成为一种很有前景的生物标记和肾脏纤维化的治疗靶点。此外，在肾纤维化患者外周血中分离出循环中的Rasal1 甲基化启动子DNA 片段，发现这些片段与肾内Rasal1 甲基化水平和纤维化程度相关。
microRNAs（miRNAs）是由内源性合成的长度为21～25个核苷酸的短RNA，通过与靶基因的3’-非翻译区（UTR）结合在蛋白质翻译中发挥重要作用。高血压肾硬化症活检的miRNAs 谱研究显示，miR-141、miR-192、miR-200a、miR-200b、miR-205和miR-429的水平显著升高。与对照组相比，盐敏感型高血压大鼠肾髓质miR-29b的表达明显增加，并且miR-29b的增加显示出对高血压肾病大鼠有保护作用。低剂量紫杉醇治疗刺激miR-192抑制TGF-β-Smad2/3 信号传导，在5/6 肾切除动物模型中改善了肾纤维化。ACEI下调miR-324-3p可以抑制高血压大鼠的肾脏损害，肾间质纤维化较少。因此，可以看出miRNAs在高血压肾病中同样起着重要作用。
（5）mTOR 信号通路调节肾脏纤维化
雷帕霉素分子（mammalian target of rapamycin，mTOR）属于非典型丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是一种大分子蛋白质，在进化上高度保守，在各种哺乳动物中广泛存在。mTOR可以整合细胞内所激发的各种信号通路，参与细胞的基因转录、蛋白质的翻译起始、核糖体的生物合成以及细胞凋亡等过程。此外，mTOR还是细胞能量感应分子，不仅能感知能量状态，还可以调控其下游的信号通路，从而调节细胞的新陈代谢以及细胞周期进程和细胞生长，因此成为代谢性疾病治疗的新靶点。
近年来研究表明，在肾间质纤维化发生发展过程中，mTOR 信号通路可参与致纤维化因子和炎性反应等因素的致纤维化过程。它可以促使成纤维细胞过度增殖，大量胶原合成，促使TGF-β和CTGF 过度表达，最终使肾小管上皮细胞向成纤维细胞转变。
哺乳动物mTOR 包括mTOR 复合物1（mTOR complex 1，mTORC1）和mTOR 复合物2（mTOR complex 2，mTORC2）。mTORC1 参与多种肾脏疾病的发病，在肌成纤维细胞和巨噬细胞中发挥特异性激活作用，给予mTOR抑制剂雷帕霉素治疗小鼠后纤维化减轻。mTORC2 作为mTOR 信号的另一臂，也参与介导TGF-β 诱导的成纤维细胞活化过程。mTOR 作为细胞营养感应和生长的中心调控子，参与调控肾脏纤维化过程，由此可说明全身的能量代谢状态也影响着高血压肾脏纤维化。
（6）RAAS与Ang Ⅱ影响
众所周知，肾素—醛固酮—血管紧张素系统（renin-aldosterone-angiotensin system，RAAS）与高血压肾病密切相关。在RAAS中，Ang Ⅱ被认为是高血压和高血压肾病的重要介质。肾脏Ang Ⅱ的水平大约是循环Ang Ⅱ的1 000倍。在小鼠体内慢性输注Ang Ⅱ会导致高血压以及肾脏皮质和髓质纤维化表型的发生。血管紧张素通过AT1R和AT2R、TGF-β、PAI-1等发挥作用。
Ang Ⅱ的大部分有害作用被认为是由AT1R 介导的，AT1R 介导经典的血管紧张素作用，包括血管收缩、生长和基质的合成，AT2R可能在间质纤维化中起保护作用。与野生型小鼠相比，过表达AT2R的T2 转基因小鼠肾小球损伤较轻，蛋白尿、PDGF-B及TGF-β 表达较少。在几种实验性或遗传性高血压模型中，药物阻断Ang Ⅱ或拮抗AT1R可延缓或改善肾纤维化。ARB 除了对肾脏有抗纤维化作用外，还被广泛用于高血压的治疗。
Ang Ⅱ下游介质也在高血压肾纤维化发挥重要作用。Ang Ⅱ可以增加肾脏细胞色素P4501B1活性，从而导致肾功能障碍和损害，如肾纤维化、肾小管损伤和炎症。CCR2的激活也在Ang Ⅱ诱导的小鼠高血压肾病包括肾纤维化的发展中起重要作用。
PAI-1是另一种与肾纤维化增加有关的介质，主要通过刺激FN和Ⅲ型胶原增加肾纤维化。Ang Ⅱ也可以在体外和体内直接促进PAI-1 表达，可能是通过降低纤溶酶的清除和刺激胶原酶活性从而导致ECM 积累的机制。总之，以上都表明Ang Ⅱ及其受体阻滞剂在阻碍肾纤维化的演变过程中具有极其重要的作用。活性纤溶酶是由TPA或尿激酶型纤溶酶原激活剂（urokinase-type plasminogen activator，UPA）水解纤溶酶原而产生的，后者可以被PAI-1抑制。纤溶酶能降解一些基质成分，包括层粘连蛋白、牙本质蛋白、多粘连蛋白和FN，而不降解纤维胶原。Ang Ⅱ可以激活肾小管细胞PAI-1 导致肾小管间质纤维化，而PAI-1 基因缺失可缓解小鼠肾脏纤维化。因此，通过阻断Ang Ⅱ/AT1受体信号通路来进行有效的抗纤维化治疗，可能为高血压和肾纤维化的治疗提供新的思路。
（7）肾脏纤维化其他调节因子
胸腺素β-4是一种普遍表达的G-肌动蛋白结合蛋白，在肌成纤维细胞、远端小管、巨噬细胞，偶尔还有管周毛细血管和近端肾小管细胞都有表达。胸腺肽β-4 本身促进肾纤维化。研究表明，胸腺肽β-4可能将Ang Ⅱ和PAI-1的作用联系起来。胸腺肽β-4在肾小球硬化中表达上调，抑制胸腺肽β-4 基因表达可阻止Ang Ⅱ诱导的PAI-1 表达。此外，胸腺素β-4可以被内切蛋白酶或脯氨酸寡肽酶降解为N-乙酰丝氨酰-天冬氨酰-赖氨酰-脯氨酸（AC-SDKP），具有多种活性。AC-SDKP可被ACE 进一步降解为非活性代谢物。对AC-SDKP 使用单克隆抗体从而阻断ACEI或注入的AC-SDKP的作用，这会导致ACE 诱导的高血压和心脏纤维化的大鼠中出现更严重的纤维化。
CTGF是TGF-β的下游效应基因。它在各种人和动物的肾纤维化模型中表达增加，包括糖尿病肾病、新月体肾炎和高血压肾硬化症等。CTGF 由成纤维细胞分泌，与TGF-β结合，从而增强其信号转导。这种相互作用可以促进肌成纤维细胞的激活和FN的细胞外积聚，从而促进组织纤维化。CTGF还通过结合酪氨酸受体激酶A（tyrosine receptor kinase A，TrkA）增强转化生长因子Smad1 信号，导致TGF-β 诱导的早期基因（TIEG）-1的表达，进而促进纤维化的发生。CTGF还可以结合BMP-7，从而抑制BMP-7的肾脏保护作用。另外，CTGF还可以与其他生长因子（如IGF-1、EGF、VEGF）结合，以丰富其功能，促进组织纤维化。用反义寡核苷酸、小干扰RNA或CTGF抑制剂可以减少肾脏疾病实验模型中的纤维化，故CTGF可能成为肾纤维化重要的治疗靶点。
表皮生长因子受体（epithelial growth factor receptor，EGFR）是表皮生长因子受体家族成员之一。配体之间的结合可以导致这些受体异源二聚化，引起自磷酸化，从而增加下游介质磷酸化所需的激酶活性。EGFR的主要配体有表皮生长因子、肝素结合型表皮生长因子和TGF-α。Ang Ⅱ可以增加肾脏TGF-α的表达，并使其从膜上释放，从而激活EGFR 信号，这被认为是其纤维化效应的主要原因。此外，Ang Ⅱ也可以通过Src激酶介导的膜脱落酶ADAM17激活EGFR，其配体从细胞表面释放，引发纤维化（胶原、FGF、TGF-β）、炎症（COX2、IL-6、IL-1β、TNF-α）、凋亡和氧化应激途径。
PDGF 由二硫键连接的同源和异源二聚体糖蛋白（PDGF-AA、-AB、-BB、-CC和-DD）形成，是推动肾纤维化的关键因素。PDGF 促进间充质细胞的增殖和募集，包括成纤维细胞、系膜细胞、周细胞和平滑肌细胞，并诱导周细胞—肌成纤维细胞转变。
在肾小球纤维化模型中，系膜细胞PDGF-A 表达上调，PDGF-A 链反义寡核苷酸减轻了自发性高血压大鼠的肾损害。据报道，PDGF-BB和-DD在激活系膜基质扩张和肾纤维化发展中起关键作用，PDGFR-BB可诱导大鼠肾小管间质细胞增殖、肌成纤维细胞形成和纤维化，而阻断PDGFR-β 信号可减少系膜细胞增殖和基质积聚。另外，肾小管间质纤维化附近的间质细胞和巨噬细胞可以上调PDGF-C的表达，平滑肌细胞和肌成纤维细胞则可以上调PDGFR-α的表达。在UUO 诱导的小鼠肾纤维化模型中，抗PDGF-C 抗体或PDGF-C 基因敲除可减轻肾小管间质纤维化和肌成纤维细胞活化。
总之，高血压肾脏病发病机制涉及肾脏血管、肾脏固有细胞及免疫细胞等多种组织细胞，由多种病理生理改变参与，包括高灌注、高滤过和高跨膜压的状态，内皮损伤，缺血缺氧，氧化应激，炎症反应，通过肾脏局部RAS等信号系统，激活肾脏纤维化，导致肾脏硬化。各种全身性的危险因素包括各种炎症反应，表观遗传及能量代谢等也影响着高血压肾损害的发生和发展（图3.17）。
图3.17 高血压肾病发生机制
（重庆医科大学 陈压西 陈梦月 阮雄中）