5.2.2　非传统CVD的危险因素

5.2.2　非传统CVD的危险因素

非传统CVD的危险因素是指与尿毒症相关的CVD 危险因素。在慢性肾脏病的进展过程中，常因炎性改变、氧化应激、免疫改变、肾素血管紧张素醛固酮系统的激活（RAAS）、血管内皮功能障碍、贫血、慢性肾脏病矿物质和骨异常（CKD-MBD）、尿毒症毒素蓄积和蛋白尿等过程通过多种机制共同影响心脏功能，导致心血管损伤，最终造成心血管疾病不可逆转的恶化。

（1）炎症改变

炎症是肾脏功能下降的一种新的非传统危险因素和后果，与肾脏疾病患者心血管风险升高密切相关。炎症转移到血液中，并在CKD 并发CVD的进展中产生损伤。流行病学和临床研究表明，炎症标志物与心血管事件的风险密切相关。

在CKD患者中，传统的心血管危险因素如高血压和高脂血症均与炎症过程相关。而CKD患者的特定心血管危险因素，如固有尿毒症毒素的积累，促进炎症，也与CVD 有关。通常在CKD患者中观察到的慢性、全身性和低度炎症反应是一个漫长而普遍的过程，这一过程中没有急性炎症反应的迹象，是由中等水平的细胞因子和炎症介质所介导的。这种炎症反应的全身性和低强度性，表明这些特定组织缺乏损伤和功能丧失；而损伤和功能丧失是急性和慢性炎症的显著特征。相反，全身炎症（systemic inflammatory，SI）产生的损伤会导致一般状态的恶化，促进肿瘤进程或退行性疾病，如CVD。与衰老相关的类似SI 过程称为炎症。SI 被认为是一种适应性反应，造成系统损害，促进包括CVD在内的多种病理进程。慢性、低度炎症可通过测定血浆标志物水平来确定，如C 反应蛋白（C reactive protein，CRP）、细胞因子IL-6和TNF-α。在一项纵向分析中，在肾脏疾病饮食改变研究期间基线测量的CRP是全因和CVD 引起的死亡率的独立预测因子。在透析患者中，CRP与死亡率的关系主要表现为低CRP水平。CRP水平越低，死亡率越低。而其他促炎和抗炎细胞因子，包括IL-10和TNF-α，也可能在CKD相关CVD的发展中发挥作用。

尽管在CKD中触发先天免疫和相关炎症的机制仍然很少，研究表明，CKD患者的低水平细菌内毒素进入血液循环系统，刺激CKD相关通路。内毒素作为促炎刺激物，与内皮功能障碍有关，内皮功能障碍是动脉粥样硬化发展的最早步骤之一。目前尚无数据描述细菌内毒素进入CKD患者循环的机制。如果患者接受透析，这一过程可能是导致感染的原因。然而，内毒素血症存在于透析前的CKD 阶段，表明与透析无关的因素参与这一过程。

健康肠道屏障的破坏等因素可能促进细菌内毒素进入循环。两种蛋白结合的尿毒症毒素，硫酸吲哚酯（indoxyl sulfate，IS）和对甲酰硫酸酯，未经常规透析去除，可引起炎症和氧化应激，导致血管内皮细胞损伤并导致肾损害的进展和CVD相关的死亡率。因此，医生需要识别风险患者，并在这些患者中实施早期预防和治疗策略。在实践中，管理CKD患者的心血管风险涉及减少可改变的危险因素，如高血压、血脂异常、矿物质和骨代谢紊乱。此外，透析充分性和肾移植，尤其是预防性移植，被认为是降低CKD患者心血管风险的最佳疗法。

（2）氧化应激

氧化应激的出现是由于活性氧（reactive oxygen species，ROS）的产生和消除之间的不平衡。此外，氧化应激被认为是CKD相关CVD的一个特征，并导致了这一患者群体的全因死亡率。此外，CKD患者的生理应激在疾病的早期阶段增加，在接受透析的患者中进一步恶化。事实上，与透析前尿毒症患者相比，血液透析（hemodialysis，HD）和腹膜透析（peritoneal dialysis，PD）患者的氧化应激明显增强。然而，CKD的启动与氧化应激之间的联系仍存在争议。

衰老本身就是一个生理过程。然而，衰老与几种与年龄相关的疾病有关，如CVD和CKD。根据“衰老的氧化应激理论”，衰老和年龄相关疾病是由慢性氧化应激引起的。因此，由于CKD在老年人中的发病率很高，年龄被认为是CVD 最一致的危险因素，CKD通常在老年人中被检查出来。此外，生物老化特征的其他基本机制，如细胞衰老、线粒体功能障碍、蛋白质平衡丧失，或者改变细胞间的交流，也可能在CKD相关CVD的发病机制中起核心作用。研究表明，CKD通过内部环境中不同的机制促进细胞衰老和加速早衰，如氧化还原状态失衡、氧化损伤、炎症、毒性以及由生长因子介导的局部信号。

低度炎症（包括在没有感染的情况下循环炎症介质水平增加），这是衰老和年龄相关疾病的另一个特征，是CKD的重要组成部分。虽然导致CKD 炎症高发的确切机制还没有很好地确定，但ROS可能在肾功能下降过程中导致炎症。氧化应激和炎症是相互联系的过程。高反应性ROS可以改变细胞结构和功能通路，这引发了一个恶性循环，炎症细胞在ROS 引起的细胞损伤刺激下，产生氧化应激状态并放大氧化损伤。因此，氧化应激、炎症和衰老之间的相互作用是促进CKD相关CVD 发展和进展的一个基本三位一体（图5.2）。在CKD患者中，一种促氧化的生理状态导致氧化组织损伤。事实上，在CKD的后期，氧化应激和损伤增加，并在接受HD和PD的ESRD患者中变得严重。当肾脏疾病进展时，氧化应激逐渐增加，提示肾功能下降可能对氧化应激的恶化有直接影响。HD和PD 过程通过不同的潜在机制进一步加剧氧化应激。在HD患者中，透析持续时间、透析膜和透析液的生物相容性、静脉铁给药、白细胞活化、尿毒症毒素的蓄积、贫血等因素有助于氧化产物的产生和积聚。此外，PD 透析液的组成（如渗透压增加、低pH 值、高葡萄糖含量，乳酸缓冲液的存在）可触发PD患者的氧化应激。然而，PD 被认为比HD 更具有生物相容性。事实上，与PD相比，HD 表现出前氧化剂的积累和抗氧化剂的消耗增加。在CKD中负责氧化应激的潜在机制包括：ROS的产量增加和清除率降低，如活性氮或者氯化氧化剂；抗氧化系统功能受损，包括酶［过氧化氢酶、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GPX）］和非酶系统谷胱甘肽（glutathione，GSH）、硫氧还蛋白、维生素C、维生素E和维生素A；脂质、蛋白质和DNA的氧化增加。事实上，CKD患者显示脂质过氧化产物、硫代巴比妥酸反应物质（thiobarbituric acid reactive substances，TBARS）、4-羟基壬醛（hydroxynonenal，HNE）和F2-异丙烷水平、氧化LDL、蛋白质羰基、高级氧化蛋白产物（advanced oxidative protein products，AOPPs）、高级糖基化终产物（advanced glycation end-products，AGEs）以及8-羟基-20-脱氧鸟苷（8-羟基-2-deoxyguanosine，8-OH-dG）和8-OXO-7，8-二氢-20-脱氧鸟苷（8-OXO-dG）升高。这些因素导致CKD患者的动脉粥样硬化病变。此外，DNA 修复基因的遗传多态性和突变，如FAN1或hOGG1和DNA 修复核酸酶，参与了受损核DNA 积累的增加，促进肾功能进行性丧失。尿毒症毒素，如IS、同型半胱氨酸和AGEs，有助于内皮细胞早期衰老，也在CKD 进程中起着至关重要的作用。在CKD患者中，肾功能的进行性恶化导致尿毒症毒素的积累，进而促进氧化应激和炎症途径。例如，IS 诱导内皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）的解偶联，增加烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸酶（NADPH）的表达和活性，导致CKD患者ROS水平升高和内皮功能障碍。高IS 浓度是CKD相关CVD的危险因素，加速了CKD的进展。此外，IS通过激活核因子红细胞衍生的NF-κB和相关信号，增强线粒体ROS的产生，下调核因子E2相关因子2（nuclear factor E2-related factor 2，NRF2）、血红素加氧酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）和NADPH 醌氧化还原酶-1。除了引起ROS水平的增加外，这种级联还上调了促炎细胞因子的产生。此外，NRF-2下调参与丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）通路的蛋白质的表达，促进细胞凋亡和衰老。

除了前氧化分子的形成和积累外，CKD患者，特别是正在接受透析治疗的患者，抗氧化和防御机制明显下调。这与HD或PD患者营养不良、饮食限制或维生素和微量元素的损失相关。在透析的CKD患者中实施生活方式干预，如即使在CKD的早期阶段使用外源性抗氧化剂，也可能下调与CVD 发病率和死亡率相关的炎症和氧化应激。事实上，一些研究已经发现外源性抗氧化剂在HD和PD患者中的可能益处。维生素（B、C、D和E）、他汀类、辅酶Q-10、N-乙酰半胱氨酸（NAC）、脂肪酸、黄酮类、多酚、姜黄素、绿茶和L-肉碱是否在HD和PD患者中有益，仍然存在争议。虽然这些数据是有限的，主要来源于动物研究或小型观察试验，但它们通常表明，每日摄入维生素C和维生素E、NAC、多酚、姜黄素或者黄酮类化合物，结合标准降尿酸疗法，可协同改善CKD患者高尿酸血症和氧化应激的有害影响。然而，需要对HD和PD患者的大量队列进行进一步的研究，以确定抗氧化剂补充、临床硬终点CVD 死亡率与全因死亡率之间的因果关系。

（3）免疫改变

CKD通常与免疫缺陷有关，这在很大程度上导致了全因发病率和死亡率。CKD患者和接受肾脏替代治疗的患者表现出免疫系统成分的定量改变和功能的改变。许多研究集中在免疫细胞衰老与CKD相关CVD 早期发病的关系（图5.3）。

淋巴细胞的数量和功能与肾功能的丧失有关。其特点是胸腺功能丧失，端粒缩短，记忆性T 细胞种群扩大，这与过早免疫衰老的概念是相容的。总淋巴结减少是血液透析患者总死亡率的标志。终末期肾病（ESRD）患者或接受肾脏替代治疗的患者对特定病原体和疫苗的反应降低。与一般人群相比，这些患者对细胞内病原体的易感性增加，肿瘤的发病率增加。不同亚型的淋巴细胞群和免疫球蛋白在动脉粥样硬化中起着相反的作用。一些淋巴细胞和免疫球蛋白（辅助性T 淋巴细胞、自然杀伤细胞、细胞毒性T 淋巴细胞、B2 细胞以及IgG-和IgE-分泌细胞）发挥促动脉粥样硬化的作用，而另一些细胞，调节性T 细胞（Tregs）、B1a 细胞、天然反应激活剂（IRA）B 细胞、调节性B 细胞（Bregs）和天然IgM分泌细胞在健康受试者中具有保护功能。先前的一项研究已经证实了不同亚型T 淋巴细胞及其细胞因子在CVD和ESRD患者或接受肾脏替代治疗的患者中的作用。在CKD患者中，研究集中在T 淋巴细胞的作用、Th17 细胞数量的增加及其促动脉粥样硬化活性。

B 细胞在CKD相关CVD 发生中的作用尚不清楚。接受血液透析的患者经常出现B 淋巴细胞减少症。这是由于Bcl-2 表达降低引起细胞凋亡增加，以及对TNF 家族白细胞介素-7（IL-7）和B 细胞激活因子（BAFF）的抗性，这是B 淋巴细胞分化和存活所必需的。将B细胞分为B1 亚型（B1a和B1b）和B2 亚型。血液透析患者的B1（动脉粥样硬化性B1a）和B2（动脉粥样硬化性）淋巴细胞数量均减少，而B1 淋巴细胞的减少更重要。这种环境会导致有利于内源性B 淋巴细胞的慢性失衡，从而增加心血管病理的发生率。最近的一项研究探讨了不同淋巴细胞群体在西班牙血液透析患者死亡率中的作用，结果表明B 淋巴细胞的数量是这个患者群体整体死亡率的一个独立的危险因素。研究表明，心血管病变是这些患者死亡的主要原因，B 细胞数量的减少与心血管疾病的死亡率之间存在一定的关系。在这项研究中死亡的主要原因是心血管疾病，B 细胞的减少与心血管疾病的死亡率有关，这一数据在随访12个月时的B 淋巴细胞测定中得到了证实。相反，CD56+淋巴细胞减少的患者表现出较高的感染性原因死亡率。

目前ESRD患者的死亡率很高；因此，已经评估了多个参数来预测这一人群的死亡率。CD19 淋巴细胞减少症可能是预测血液透析患者发病率和死亡率的新指标。因此，对ESRD患者和透析患者CD19 淋巴细胞减少症的准确和及时诊断可能导致对CKD的新治疗靶点。

在先天免疫系统中鉴定的外周血单核细胞的3个亚群是：经典单核细胞（CD14++/CD16-），主要存在于健康受试者；中间单核细胞（CD14++/CD16+）；非经典单核细胞（CD14+/CD16+）。中间单核细胞（CD14++/CD16+）可能在一般人群和CKD患者中参与动脉粥样硬化的发展。CD14+/CD16+单核细胞是一种炎症细胞，具有较高的促炎细胞因子产生能力，具有较强的树突状细胞样功能。在老年个体和CKD患者的外周血中，非经典单核细胞由于其对凋亡的抵抗力增加而积累。CD14+/CD16+细胞表达高水平的黏附分子和趋化因子，对内皮细胞（ECs）具有较高的黏附能力。在ECs中，CD14+/CD16+细胞诱导血管生成因子的表达增加，并产生微囊泡（MVs），这些微囊泡在诱导血管损伤中起着重要作用。因此，外周血CD14+/CD16+单核细胞的积累在诱导和维持CKD患者的炎症过程中起着突出的作用与CVD的发展有直接的关系。

（4）肾素血管紧张素醛固酮系统的激活（RAAS）

CKD相关CVD 发病的关键因素之一是肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）。在肾灌注压降低的情况下，肾素（蛋白酶）是由肾脏的肾小球细胞产生的。它作用于肝脏产生的一种非活性肽血管紧张素原，将其转化为血管紧张素Ⅰ，这是RAAS的一个限速和初始步骤。血管紧张素Ⅰ是由血管紧张素转换酶（ACE-二基羧肽酶）催化成八肽，在肺和淋巴细胞中产生，形成血管紧张素Ⅱ，这是一种活性肽。血管紧张素Ⅱ也由糜酶和组织蛋白酶G产生，它们与ACE活性无关。此外，血管紧张素Ⅱ被ACE2等内肽酶切割成不同的肽。最近在RAAS 系统中发现了许多新的成分，如血管保护素、Ang Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ang-（1～7）、血管紧张素A、Alamandine以及它们的辅助因子，如血管扩张诱导因子（VIF）。它们主要是由几种内肽酶的作用形成的，通过Mas受体或Mas相关的G 蛋白偶联受体膜D（MrgD）受体发挥作用，已经被证明具有血管舒张作用影响。

肾素、血管紧张素、醛固酮三者之间是一个紧密相连的系统，一旦激活将引起一系列的连锁反应。CKD时肾脏灌注不足及终末期肾脏病时交感神经和神经内分泌的紊乱均会导致RAAS 系统的不当激活，RAAS 过度激活将导致血管收缩、水钠潴留、平滑肌细胞增殖、心肌纤维化，血管紧张素Ⅱ通过激活尼克酰胺腺嘌呤磷酸（NADPH）氧化酶，使还原型谷胱甘肽（GSH）合成减少，ROS蓄积，促进氧化应激，醛固酮的增多在一定程度上还可造成血管内皮细胞的损伤，这些情况均可导致并加重心血管的损害。

（5）血管内皮损伤/功能障碍(https://www.daowen.com)

持续存在于CKD患者的持续性微炎症状态可能与内皮损伤增加有关。内皮细胞的变化被认为是早期发现CVD血管恶化的主要因素。CKD 促进内皮损伤及功能障碍。体外研究表明，尿毒症决定了ECs的衰老状态，这也与慢性炎症有关。因此，内皮损伤/功能障碍和炎症可能在CKD相关心血管并发症的发生和进展中起重要作用。

内皮损伤与细胞外囊泡（extracellular vesicle，EVs）的产生增加有关。EVs在生物体的功能和动态平衡所涉及的因子之间起着信号系统的作用。根据EVs的生物发生分为3类：外体、MVs和凋亡小体。EVs是由大多数细胞类型产生的，特别是当细胞与液体接触时。EVs 也是在生理和病理条件下产生的，尽管它们的数量和分子含量在这2种条件下都不同。事实上，EVs 作为病理标记物的潜在用途正是基于这些差异。衰老和压力也会引起EVs的变化。EVs 参与多种病变的发生和发展，可作为CVD患者潜在的生物标志物或治疗剂。EVs 参与肾功能不全的发展，因此，可以用于诊断和治疗这些疾病。消除EVs 目前被用作治疗策略。内皮MVs可以作为CKD的有用生物标志物，因为内皮损伤与CKD 有关，内皮损伤时EVs的释放增强。尿毒症毒素（如IS）也会诱导内皮MVs的释放。血浆EVs 不仅在肾脏疾病中被修饰，而且从肾细胞（上皮细胞、足细胞和肾小管细胞）释放EVs 也被改变。这些肾源性EVs可从尿液中分离出来，并用作CKD的生物标志物。蛋白质组学分析表明，从肾脏疾病患者获得的尿EVS 存在差异。这些差异可以用来建立肾脏发育的阶段。血液和尿MVS 除了作为生物标志物外，在肾脏疾病中也发挥着功能和治疗作用。例如，血液EVs通过肾内交联影响肾脏生理及其抗菌、保护作用已在肾脏疾病中得到证实。活性氧在CKD的起源和发展中起着重要作用，而MVs在这种情况下起着抗氧化作用。然而，血液和尿MVs在CKD 发生的氧化还原失调中的具体作用尚未确定。

（6）贫血

肾脏能合成、调节和分泌激素，其中包括红细胞生成素（EPO）。CKD早期即可出现EPO生成减少，引起贫血，当血红蛋白＜110 g/L时，机体即出现血流动力学改变：心率增快，心脏射血增加，继之左心室结构改变，心肌肥厚，心室重塑。此外，机体内EPO相对不足时，机体抗氧化和抗凋亡作用降低，红细胞抗氧化作用和携氧能力降低，导致心肌缺氧，心肌细胞受损。

（7）慢性肾脏病矿物质和骨异常（CKD-MBD）

CKD-MBD是CKD的主要并发症。肾功能障碍和相关的维生素D缺乏导致低钙血症和高磷血症。低钙血症可引起甲状旁腺激素（PTH）血浆水平升高，从而刺激破骨细胞的骨吸收，并转化其活性代谢物中的维生素D。高磷血症常伴发继发性甲状旁腺功能亢进，此时骨转换活跃会释放钙和磷进入血液循环，而血液循环内钙质沉积会引起血管钙化且磷对血管内皮细胞的损伤作用也可诱导血管钙化增加心血管疾病的发生及死亡风险。因此，磷是CKD血管钙化及心血管并发症的关键因素之一。高磷血症增加PTH水平，以促进其管状排泄。血钙主要指血浆游离钙。正常成人体内约99％的钙以复合物的形式储存在骨骼和牙齿中。人体主要通过肠道吸收、肾脏重吸收和骨代谢以及PTH、1，25（OH）2D3的相互作用来调节血钙的新陈代谢，使血钙维持在正常范围内。肠道对钙的吸收取决于肠上皮细胞上的维生素D受体的表达水平及分布情况，摄入后的钙被运输到血液、软组织和骨骼中。而在骨化三醇的作用下，大部分钙在肾脏近端小管、少部分在远曲小管中被重吸收。当血钙下降时，钙敏感受体活性下降，甲状旁腺合成和分泌PTH，PTH维持体内钙代谢平衡。然而，由此产生的继发性甲状旁腺功能亢进导致骨质疏松症和异位钙化。骨质疏松和衰老期间也观察到骨矿化减少与软组织钙化之间的这种违反直觉的联系，通常被称为“钙化悖论。”这一矛盾过程所涉及的机制尚未完全阐明，但似乎主要与磷酸盐血浆水平的增加和羟基磷灰石的形成有关。瓣膜钙化与磷酸盐/PTH失调有直接关系。体外研究表明，磷酸盐能诱导基质矿化，并能激活瓣膜间质细胞凋亡途径，进一步增加了矿化过程。高磷血症还能刺激内皮细胞，进而释放内皮微粒，导致炎症和内皮细胞凋亡。此外，CKD患者细胞外钙和磷酸盐水平升高可能导致巨噬细胞和血管平滑肌细胞微囊的释放，促进细胞外基质微钙化形成。在腺嘌呤引起的快速甲状旁腺功能亢进性肾功能衰竭的大鼠模型中，高磷饮食的大鼠发生主动脉瓣钙化，而低磷饮食的大鼠发生主动脉瓣钙化概率最小。因此，钙/磷酸盐稳态和继发性甲状旁腺功能亢进在CKD患者瓣膜钙化发挥主要作用。最后，钙/磷水平通过PTH 轴调节也是瓣膜钙化过程的关键因素，特别是在继发性甲状旁腺功能亢进的情况下锁定CKD。

（8）尿毒症毒素

近年来，尿毒症毒素在与CKD相关的心血管损害中起着重要作用。在CKD和非CKD的几项临床研究已经证实尿毒症毒素和CVD 之间的联系。使用超声心动图观察到，在总IS水平较高的患者中，左心室功能障碍的比例高于低水平的患者。心肌病变早期CKD患者心力衰竭和心脏死亡的住院风险增加，总硫酸吲哚氧基水平较高。

IS还与冠状动脉钙化程度较高和心脏药物洗脱支架再狭窄有关。较高的总硫酸吲哚氧基水平与心血管事件的风险增加有关，但与CKD 3～5期患者的死亡率无关。对11项研究（10项前瞻性研究和一项横断面研究）进行了Meta分析，共有1 572例患者患有1～5期CKD，结果表明，PCS水平的增加与CKD患者CVD事件及死亡率相关，而IS水平的升高与死亡率的增加有关，但与CVD事件无关。然而，研究表明，在HD患者中，IS与心力衰竭有关。其他研究未能证明IS水平与心血管死亡率的关系。一项对499例轻中度肾病患者的前瞻性研究，较高的基线浓度的游离硫酸甲酯（p-Cresyl Sulfate，PCS）与心血管事件直接相关与GFR和Framingham 危险因素无关。另一项对112例老年血液透析患者的前瞻性队列研究表明，无血清PCS与传统和尿毒症相关危险因素以外的全因和CVD 死亡率有关。

还有一些研究表明尿毒症毒素与血管疾病有关。在一项针对199名CKD 不同阶段患者的队列研究中，在CKD 发展进程中，血清IS水平逐渐升高，并与CKD的严重程度有关。较高的血清硫酸吲哚氧基水平也与主动脉钙化、血管僵硬以及所有原因和心血管死亡的风险增加有关，而不取决于年龄、性别、糖尿病、磷、白蛋白和血红蛋白水平、血管僵硬或主动脉钙化。

1）尿素

尿素由肝脏内源性产生，但在体内和胃肠道经历进一步的代谢。在哺乳动物和人类中，尿素在消化道中水解。在哺乳动物中，蛋白质毒素分解代谢的直接最终产物是氨。氨通过鸟氨酸循环转化为尿素，以降低其毒性，在较高浓度下是明显的。哺乳动物不能将尿素进一步代谢成有用的产品，因此被认为是一种通过尿排泄去除的废 物。尿素也可以从循环进入胃肠道；在这里，产脲酶的细菌将尿素分解为氨和二氧化碳。肠道细菌然后利用氨作为氮的来源，产生生长所需的氨基酸和肽。这些微生物物质可以被重新吸收回宿主的循环，并用于合成过程，称为尿素氮回收。

2）吲哚和吲哚成分

吲哚和吲哚衍生物是色氨酸的代谢物，色氨酸是一种必需的氨基酸，存在于各种食物中，如红肉、鱼和鸡蛋，并由肠道细菌降解产生吸收前的色氨酸。吲哚在肝脏中被代谢为IS和吲哚β-D-葡萄糖醛酸（indole-D-glucopyranonic acid，IDG）。吲哚-3-乙酸（indole-3-acetic acid，IAA）通过色胺直接在肠道或组织中代谢。这些色氨酸代谢物是转录因子芳基烃受体（AhR）的内源性配体，与各种调节和信号蛋白相互作用。激活AhR 介导心脏毒性、血管炎症以及血管细胞的促凝和促氧化表型。在高血压大鼠的研究中，发现IS 增加氧化应激，降低抗氧化防御，这反过来又与心肌纤维化和心肌细胞肥大的恶化有关。在培养的新生大鼠心肌细胞中，硫酸吲哚还能诱导心肌细胞肥大，并以时间和剂量依赖性的方式增加ROS水平。这些作用与抑制AMP激活蛋白激酶（AMPK）的酶作用和降低解偶联蛋白2（uncoupling protein 2，UCP2）的表达有关。用AMPK激活剂预处理心肌细胞肥大和IS对UCP2的下调可适当降低，提示AMPK/UCP2 信号抑制和氧化应激增加可能在IS 诱导的心肌细胞肥大中起作用。对5/6 肾切除术（5/6-STNx）诱导的CKD 大鼠模型的研究表明，血清IS水平升高与舒张功能障碍的发生有关。STNx动物出现心肌肥厚和纤维化，与心肌蛋白表达增加有关，包括TGF-β、磷酸化NF-κB、磷酸化p44/42、磷酸化p38以及纤维化和肥厚标志物的基因表达。AST-120 治疗可显著降低血清IS水平，改善肾功能，明显减少心脏纤维化。

3）硫酸甲酯

硫酸甲酯是一种原型蛋白结合的尿毒症毒素，起源于肠道细菌代谢芳香氨基酸，像酪氨酸和苯丙氨酸一样，转化为酚类代谢物、对甲酚和4-乙基酚，它们被肝脏硫酸化，其中PCS是其中的组成部分之一。PCS水平已被证明可以预测CKD患者的临床结果，并与CKD患者的心血管和全因死亡率相关。虽然PCS 不容易通过常规透析进行清除，口服吸附剂AST-120 治疗，或者用益9 生阿拉伯-木糖-低聚糖降低血浆PCS水平。素食者的PCS 含量比杂食者低。PCS可降低心肌细胞的自发收缩率，引起心肌细胞不规则跳动，引起间隙连接的结构和功能变化。此外，对PCS可增加细胞内Ca2+水平，并诱导Ca2+依赖性蛋白激酶Cα（PKCα）激活。PCS 诱导的缝隙连接解离似乎是由PKCα 介导的，因为这些作用是通过PKCα抑制剂或SiRNA 敲除PKCα 所阻止的。

4）氧化三甲胺

氧化三甲胺（TMAO）源于膳食胆碱，肠道细菌将胆碱代谢为三甲胺（TMA），这种气体随后被吸收到循环中，然后被肝脏氧化成TMAO 含黄素单加氧酶（FMOs）。膳食L-肉碱的肠道微生物代谢是红肉中大量发现的TMA 来源，也被证明能产生TMAO 并加速动脉粥样硬化。TMAO可能通过诱导CD36和SRA1等清道夫受体来促进巨噬细胞内胆固醇的积累，从而促进动脉粥样硬化的进展，两者都参与了修饰脂蛋白的摄取。血浆中TMAO的空腹水平可预测主要不良心血管事件的风险，而不受传统心血管危险因素和冠状动脉疾病的存在或数量的影响。

空腹血清TMAO水平与动脉粥样硬化的早期标志颈动脉内膜中层厚度（CIMT）呈正相关。最近的研究表明，环境TMAO浓度的增加可能改变心肌线粒体能量代谢。当心脏纤维急性暴露于TMAO时，LEAK（底物依赖性）和OXPHOS（氧化磷酸化依赖性）线粒体呼吸均降低。另一个重要发现是丙酮酸脱氢酶底物通量受损。在120 mg/kg的条件下使用TMAO8 周会导致血浆和心脏组织浓度增加22～23倍。长期TMAO 给药可使线粒体LEAK状态呼吸减少30％，对OXPHOS状态呼吸无影响。此外，2种长期TMAO 给药和急性暴露于TMAO 用棕榈酰CoA 减少呼吸，表明β 氧化紊乱。三甲胺N-氧化物水平的升高阻碍了丙酮酸和脂肪酸在心脏线粒体氧化。

5）肠道微生物

肠道微生物群包括肠道定植的共生微生物（微生物）群落的集体基因组，参与了许多生理过程，包括营养提取/合成、代谢和免疫调节。肠道微生物组成和功能的改变，也称为“肠道失调”，其特点是多样性减少，以及肠道中选定的微生物类群的相对丰度减少。最近的证据表明，肠道微生物组成在CKD中发生了改变。在对人和动物的研究中，发现190个微生物操作分类单元（OTUS）丰度在终末期肾病（ESRD）患者与正常对照组之间存在差异。显示ESRD患者增加最多的微生物家族来自放线杆菌、拟杆菌门（特别是亚门梭菌）、以及变形杆菌（主要是伽马蛋白细菌）。此外，对5/6肾切除术诱导的CRF大鼠和对照大鼠的研究也显示尿毒症和对照动物之间175个细菌OTUS的丰度有显著性差异。最明显的是，在乳杆菌科和普雷沃菌减少。此外，ESRD患者表现出具有脲酶、尿酸酶、吲哚和对甲酚形成酶的细菌家族的扩张，以及具有丁酸形成酶的家族的减少。导致CKD/ESRD患者生物失调的一些因素包括肠道转运缓慢、蛋白质同化受损、膳食纤维摄入减少、铁治疗以及频繁使用抗生素。

在CVD中也报道了改变的肠道微生物组成。在405名中国受试者的粪便样本中进行了一项全元组关联研究，其中包括218名动脉粥样硬化性心血管疾病（ACVD）患者和187名对照组，通过增加肠杆菌科和链球菌的丰度，ACVD个体的肠道微生物群与健康对照组不同。进一步分析表明，ACVD受试者粪便样本中肠道微生物群的功能也与健康对照者不同，值得注意的是，代谢或运输几个潜在分子，对心血管健康很重要。ACVD患者的肠道微生物群在单糖（磷酸转移酶系统）和氨基酸的转运以及甘油酯的代谢方面具有更高的脂肪酸降解潜力。有趣的是，与健康对照相比，参与形成TMA（促动脉粥样硬化代谢物TMAO的前体）的肠道微生物酶在ACVD 样品中富集。与症状性动脉粥样硬化（定义为颈动脉狭窄性动脉粥样硬化斑块导致脑血管事件）患者中，罗斯菌和真菌在健康对照者中富集。对元基因组功能能力的分析表明，在ACVD患者中，编码肽聚糖合成的基因富集，而参与抗炎分子（如丁酸）和抗氧化剂合成的基因在对照组中富集。肠道元基因组可能有助于症状性动脉粥样硬化的发展，作为宿主炎症途径的调节因子。