3.3.2 高血压肾病病理生理改变
高血压肾病不同阶段有不同的临床和病理（血管、肾小球和肾小管）改变，但它们都拥有很多共同的病理生理机制。
（1）高灌注、高滤过和高跨膜压的状态
高血压状态下肾小球前动脉阻力持续增高，使肾小球毛细血管处于高灌注、高滤过和高跨膜压的状态，进而影响肾脏固有细胞的生长状态和生物学功能。肾小球高灌注是指单个肾单位中肾血浆流量升高，导致单个肾小球滤过压增高，滤过率也增加。高血压引起的小动脉病变遍及全身，在肾脏中表现最明显，原因可能是肾动脉与腹主动脉直接相通联络。在高血压肾病中，强大的高压血流对肾内小动脉产生较大影响，在此影响下，血管极度扩张，内皮细胞间出现间隙，血液成分进入内皮，入球小动脉和叶间小动脉发生节段性玻璃样变，进而使血管自我调节能力下降，肾小球毛细血管直接受系统性高血压的影响，使某些肾单位出现高血压和高灌注状态。
肾小球处于高灌注、高滤过和高跨膜压的血流动力学状态下，肾小球显著扩展后可牵拉系膜细胞。周期和机械性地牵拉系膜细胞，可以增加系膜细胞胶原蛋白、纤维粘连蛋白（fibronectin，FN）和层粘连蛋白的合成，通过这些ECM的增加，肾小球肥大在某种程度上得到缓冲，从而减轻肾小球压力和增加肾小球顺应性。然而，大量ECM 积聚，加以高血流动力学引起肾小球细胞形态和功能的异常，又会使肾小球进行性损伤，最终发展为不可逆的病理改变。
（2）氧化应激
大量研究证实，氧化应激会导致与炎症、内皮功能障碍、组织损伤和肾纤维化相关的高血压性肾脏疾病的发生。肾脏中过多的氧化应激会导致肾损伤，而抗氧化剂可逆转氧化应激，降低血压和相关的肾损伤。NADPH 氧化酶是产生ROS的主要酶，它参与包括肾脏损伤在内的各种器官损伤。在NOX 膜结合型NADPH 氧化酶家族的7个成员中，NOX1、NOX2和NOX4在人和啮科动物的肾脏中大量表达，它们在肾脏氧化应激、炎症和纤维化中发挥重要作用。NOX1和NOX2可能参与了高血压肾损害的发生，而NOX4具有肾脏保护作用。
有研究证实，免疫激活和氧化应激在高血压终末器官损害包括肾纤维化中存在密切联系。虽然免疫激活对肾脏的影响仍未完全明确，但这些细胞因子在血管紧张素原（angiotensinogen，AGT）产生、钠重吸收和肾纤维化中的作用已经逐渐明确。树突状细胞中ROS的形成会导致免疫细胞活化、细胞因子释放和高血压肾纤维化。T 细胞抑制剂霉酚酸酯可以抑制小鼠高血压模型中的血压升高和肾脏炎症的发生。在缺乏干扰素-γ受体1（interferon-γ receptor 1，INFGR1）的小鼠中大剂量注射Ang Ⅱ可减少肾纤维化，但不改变高血压。在电解质和水保持平衡的同时，T 细胞衍生的细胞因子能刺激肾ROS的形成、肾小球损伤、肾纤维化，这些情况都会加剧高血压肾损伤。此外，PPAR-γ激动剂吡格列酮在高血压大鼠的肾脏中显示出抗炎和抗纤维化的作用也与降低线粒体ROS有关。
（3）慢性缺氧
慢性肾间质缺氧在高血压肾病中十分常见。有几种机制可能导致病变肾脏慢性缺氧，包括微血管稀疏、纤维化导致的氧扩散减少以及肾小管细胞代谢需求增加等。缺氧可导致肾小管上皮细胞转化或凋亡，从而激活驻留的成纤维细胞，损害肾小管周围毛细血管，最终导致慢性缺氧和进行性肾功能衰竭的循环。缺氧诱导因子1（hypoxia inducible factor-1，HIF1）是细胞对低氧反应的关键调节因子。HIF1 控制着一系列基因，可以介导对缺氧的适应性反应，但不恰当的激活HIF1可能是有害的，它会引起EMT 并诱导纤维化基因的表达。
有学者提出“慢性缺氧假说”。在该假说中，缺氧被认为是导致肾小管间质纤维化和肾功能下降的主要共同途径。尽管肾脏有非常大的血流量，但肾脏细胞复杂的物质转运功能仍需要高能量。大多数慢性肾脏疾病都会因为肾脏缺血出现肾脏氧含量降低，而缺氧会导致肾纤维化，最终导致肾小球局灶性或全局性硬化。缺血缺氧导致的Ang Ⅱ、ET-1、TGF-β1和血小板衍生生长因子-B（platelet-derived growth factor-B，PDGF-B）增加是纤维化的最主要因素。
（4）炎症反应与免疫细胞浸润
炎症与肾脏纤维化之间的密切相关性早已被确立。炎症细胞可以通过可溶性细胞因子介导，或者通过细胞与细胞直接接触，诱导肾小管上皮细胞转分化和基质的产生。(https://www.daowen.com)
核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）在不同组织中对许多基因的转录调控起作用，可以激活炎性因子大量释放引发组织纤维化。有报道称，NF-κB可通过AT1R和AT2R激活Ang Ⅱ，NF-κB还可以激活转谷氨酰胺酶，从而激活TGFβ-1，增加α-SMA 表达，诱导肾脏纤维化，而抑制NF-κB可以改善肾纤维化的进展。
T 淋巴细胞通常先于巨噬细胞进入到受损肾脏中，因此T 淋巴细胞的招募和激活是介导肾脏纤维形成的一个重要早期事件。动物实验中，CD4+T 细胞的耗竭大大降低了间质纤维化的程度，而用纯化的CD4+T 细胞重建可恢复损伤后的纤维形成。此外，Foxp3+调节性T 细胞（Treg 细胞）是具有免疫抑制功能的CD4+T 淋巴细胞的一个亚群，也被证实可以抑制炎症反应，减少肾脏损伤，在体外经抗炎细胞因子IL-10或TGF-β 修饰的巨噬细胞可以减轻肾炎和结构损伤，并在阿霉素诱导的小鼠肾病模型中发挥肾脏保护。
巨噬细胞浸润是肾脏疾病的共同特征。巨噬细胞在组织损伤、介导损伤后的修复和重塑中起着不同的作用，活化巨噬细胞的持续存在与肾脏进行性纤维化密切相关。巨噬细胞在肾脏纤维化中的作用同样被充分证明及报道。当循环血中的单核细胞被招募到损伤部位时，它们可以分为2个广泛但不同的巨噬细胞亚群，即经典激活的M1和交替激活的M2。一般而言，M1 巨噬细胞表现出典型的促炎表型，产生各种趋化因子，因此，抑制M1 巨噬细胞可以改善各种损伤后的肾纤维化。与M1 巨噬细胞不同，M2 巨噬细胞亚群可以消炎和修复损伤。在肾脏损伤后的早期阶段，特别是对间质来说，巨噬细胞浸润是有益的。然而持续性巨噬细胞浸润，无论对是肾小球还是间质，都是促纤维化的。研究报道，巨噬细胞浸润在小鼠UUO 后早期损伤中的确有益，这种有益的作用依赖AT1与AT1R。使用AT1-/-模型对小鼠进行骨髓重建，这些小鼠在UUO 后比同样处理的野生型小鼠具有更严重的纤维化。巨噬细胞本身可能并不介导纤维化，需要与实质细胞相互作用才能影响纤维化。有学者称，在整合素αvβ6 敲除小鼠的损伤中发现了分离的巨噬细胞浸润，尽管有大量的巨噬细胞浸润，但UUO 后并没有出现纤维化。说明在UUO模型中，缺乏整合素αvβ6时，巨噬细胞不能介导纤维化效应。另外有报道，抑制TGF-β对巨噬细胞和损伤的作用具有剂量依赖性，低剂量的TGF-β 抗体可减轻巨噬细胞的损伤，但大剂量TGF-β 抗体可增加巨噬细胞的损伤。
树突状细胞来自与巨噬细胞相同的骨髓前体细胞，在正常肾间质中含量丰富。由于它们是抗原提呈细胞，树突状细胞已被证明在残余肾脏中可通过蛋白酶体依赖的途径产生抗原肽。现已证实，树突状细胞的枯竭能够减缓疾病的进展。
（5）血管内皮损伤和功能障碍
所有血管，包括肾单位周围的多个毛细血管床，都由单层内皮细胞组成。它作为物理屏障，可以阻止大分子进入周围组织。此外，内皮能够调节血管张力，有助于促进促炎和抗炎介质的局部平衡，并调节凝血级联反应。血管内皮细胞功能障碍通常伴随炎症或血栓的失衡。肾毛细血管的持续损伤被认为在进行性肾功能丧失中起着重要作用。大量证据也表明，在进行性肾功能丧失中内皮损伤和肾损伤可能同时存在。肾功能的丧失可能导致毒素或炎性副产物清除减少，这些都会导致血管毒性反应。
1）微血管疏松
肾纤维化通常与肾小管周围微血管稀疏有关，特别是在肾病晚期。纤维化肾脏中毛细血管的丢失可能存在多种机制。例如，EndoMT 过程不仅能产生基质的成纤维细胞和肌成纤维细胞，还会导致内皮细胞的丢失，用Smad3 特异性抑制剂阻断内皮素可以保护内皮，减少肾脏纤维化，延缓肾病进展。此外，在病理条件下，周细胞的肌成纤维细胞激活会导致周细胞缺乏和内皮的不稳定，最终导致微血管重构。在进行性肾病的动物模型中，当周细胞中的血小板衍生生长因子受体（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）mRNA 信号被循环中的可溶性受体外膜结构域阻断时，毛细血管稀疏和肾纤维化可以得到缓解。
晚期CKD患者肾小管周围血管易出现内皮细胞凋亡诱导的损伤。缺血和氧化应激可以诱导内皮细胞凋亡和功能障碍，而内皮功能障碍可损害肾小管周围毛细血管的完整性，这可能是导致肾小管周围毛细血管稀疏的潜在机制。
2）流体切应力
液体剪切对内皮细胞有广泛的影响。例如，NO是一种有效的血管扩张剂，流体切应力可以导致内皮产生NO，并通过血栓调节蛋白和组织型纤溶酶原激活剂（tissue-type plasminogenactivator，TPA）从而调节凝血途径和纤溶活性。圆周拉伸可以增强血管张力并启动细胞骨架的重新排列。此外，机械刺激还能导致一些生长因子和旁分泌信号分子的激活，如炎性细胞因子、TGF-β1和血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等。