5.1.2 慢性肾脏病心血管并发症病理特点
CKD的心血管并发症主要是由动脉血管病变（动脉管壁增厚、动脉硬化、动脉钙化）、心脏疾病（左心室肥厚、心脏瓣膜病）、心包炎等引起的心血管并发症。CKD 本身是一种进行性疾病，但在接近ESRD 之前可能无明显症状。当肾脏和心血管系统的结构病理几乎不可逆时，大多数患者通常会出现尿毒症症状。CKD 背景下的CVD 病理学有其自身的特定特征。
（1）动脉血管病变病理改变
动脉粥样硬化和动脉硬化的界限不明显，一般以分布方式和位置为依据。动脉粥样硬化的特征是大、中型血管内膜的局灶性管腔狭窄、粥样硬化斑块或纤维斑块形成，导致管壁变硬、管腔狭窄和弹性改变，引起相应器官缺血性改变。而动脉硬化是各种原因引起的动脉壁增厚、变硬和弹性减退为特征的疾病总称，包括动脉粥样硬化、中层钙化、细动脉硬化等，动脉粥样硬化是动脉硬化的一组血管病变中最常见、最重要的一种，也是引起CKD患者心血管事件风险增加的重要原因。血管钙化也是CKD 特别是终末期肾脏病患者严重并发症之一，是导致其发生心血管疾病而致死的主要原因，包括内膜钙化和中层钙化，动脉内侧钙化是非闭塞性的，与脉压升高和动脉硬化相关。内膜和内侧VC可发生在同一患者身上。
1）动脉管壁增厚
终末期肾脏病患者的冠状动脉中膜有增厚的现象。由超音波测量颈动脉血管内膜、中膜厚度（carotid intima-media thickness，CIMT），在心血管疾病高风险人群如老年人、2型糖尿病患者发现中膜厚度增加；也有研究发现血液透析患者其颈动脉、股动脉内膜、中膜与正常人相比明显增厚，更有研究指出在CKD 早期患者已经可以发现CIMT 增加，而CIMT被认为是CKD患者心血管疾病死亡预后的重要预测因子。
2）动脉硬化
动脉硬化泛指一类以动脉管壁增厚、变硬和弹性减退为特征的动脉疾病，是管壁增厚及血管钙化的结果，主要包括以下3种类型。
①动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）：在此类疾病中最常见且最具危险性；血管硬化可能是慢性肾脏病动脉疾病的早期特征，成人透析患者及糖尿病患者若颈动脉及主动脉硬化程度越高，则死亡风险越高。
在CKD 状态下，往往存在多种危险因素，如肾病综合征引起高胆固醇血症、高脂血症、高血压、吸烟、糖尿病、甲状腺功能减退等情况，血浆增多的胆固醇及胆固醇酯等沉积于动脉内膜，引起结缔组织增生，使动脉壁增厚和变硬，继而结缔组织发生坏死而形成动脉粥样斑块。同时小、致密LDL 微粒通常有很强的致动脉粥样硬化的作用，较易穿透动脉内膜，与动脉壁基质中的硫酸软骨素蛋白多糖有很强的亲和力，加之其抗氧化作用弱，进入富含脂质的动脉粥样斑块后，其致粥样硬化作用就更明显。另外，在CKD 各种危险因素作用下，内皮细胞屏障功能损伤，使内皮细胞通透性增加、内皮细胞变性、坏死、脱落等，导致血液和血管平滑肌之间的一层半通透性屏障受到破坏，血浆成分如脂蛋白过量沉积于内膜，同时引起血小板黏附、聚集和释放出各种活性物质，进一步加重内皮细胞损伤，分泌出细胞因子或生长因子，吸引单核细胞聚集，黏附于内皮下，并迁入至内皮下间隙，通过其表面的受体介导不断地摄取已经进入内膜发生氧化的脂质，形成单核细胞源性泡沫细胞，同时生长因子激活动脉中膜平滑肌细胞（smooth muscle cell，SMC）经内膜力膜的窗孔迁入内膜，并发生增生、转化、分泌细胞因子以及合成细胞外基质，SMC经其表面的LPL受体介导而吞噬脂质，形成SMC 源性泡沫细胞。动脉中膜SMC 迁入内膜并增生，是动脉粥样硬化进展期病变的重要环节。迁移或增生的SMC 发生表型转变，由收缩型变为合成型。可合成胶原蛋白、蛋白多糖等细胞外基质，使病变中的内膜增厚、变硬，促进斑块的形成，加速AS的进展。
血管内膜表面可见脂纹、纤维斑块和粥样斑块。脂纹是AS 肉眼可见的最早病变，为点状或条纹状黄色不隆起或微隆于内膜的病灶，光镜下可见有大量体积大的圆形泡沫细胞聚集，其来源于巨噬细胞和SMC，胞质呈空泡状，同时含脂质成分。脂纹进一步发展为纤维斑块，内膜表面可见不规则隆起的黄色斑块，病灶表面为一层纤维帽，由大量的胶原纤维、蛋白聚糖及散在的胶原纤维组成，在纤维帽之下可见数量不等的泡沫细胞、SMC、细胞外基质和炎症细胞。纤维斑块深层细胞坏死进一步发展为粥样斑块，在纤维帽之下含有大量不定型的坏死崩解产物、胆固醇结晶、钙盐沉积，斑块底部和边缘出现肉芽组织，少量淋巴细胞和泡沫细胞。CKD患者动脉粥样硬化的形态与一般动脉粥样硬化有所不同，其特点是斑块中钙沉积明显，同时伴动脉中层钙化、中层厚度增加，管腔缩小。
②动脉中层钙化（arterial medial calcification）：好发于老年人的中等肌型动脉，表现为中膜的钙盐沉积。
③细动脉硬化（arteriolosclerosis）：表现为细小动脉的玻璃样变，常见于高血压病和糖尿病。
3）动脉钙化
慢性肾脏病患者由于长期矿物质和骨代谢异常，易引起骨外转移性钙化，心血管钙化是异位钙化中最严重的并发症，可致患者全因死亡和心血管死亡明显增加。慢性肾脏病患者除了传统的心血管钙化危险因素（如高龄、高血压、动脉粥样硬化、糖尿病、微炎症、吸烟等），还包括钙、磷、甲状旁腺激素代谢紊乱、尿毒症毒素增加、Klotho水平下降等相关因素。血管钙化是一种全身性疾病，通常指动脉钙化。血管钙化是CKD相关性心血管疾病重要的病理表现，其典型表现主要为发生在血管壁、心肌、动脉瓣的钙磷沉积，心血管钙化主要指主动脉钙化、中小动脉钙化、心瓣膜钙化和冠状动脉钙化。检查发现，一处血管钙化往往提示全身多处血管钙化。CKD 4～5期患者、HD患者和肾移植患者比冠状动脉心脏病的患者有更严重的动脉钙化，而且动脉钙化在慢性肾脏病可能发生得更早，甚至在儿童或青少年时期就可被发现。同时，慢性肾脏病患者亚临床动脉粥样硬化的进展速度也大于非慢性肾脏病患者。因此，提高对慢性肾脏病患者心血管钙化的认识十分重要。
血液透析患者的冠状动脉钙化（coronary artery calcification，CAC）比非CKD患者高5倍。众所周知，血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cells，VSMCs）的增殖、分化和凋亡、氧化应激、内皮功能障碍、细胞外基质（extracellular matrixc，ECM）重塑增加、钙化细胞外囊泡（extracellular vesicle，EV）释放、矿化抑制剂丢失和慢性炎症是众所周知的其发展的贡献者。在CKD患者中，由于多种相互联系的机制，包括异常的矿物质代谢、内源性钙化抑制剂失调和炎性途径，导致VC 恶化。CKD患者血管钙化主要包括下述2种类型。
①内膜钙化：内膜由内弹力层支撑的内皮细胞保护层组成。正常的内皮调节血管张力，发挥抗凝、抗血小板和纤溶作用。内皮细胞释放一氧化氮和前列环素，减少血小板聚集、单核细胞和白细胞黏附以及VSMCs 增殖。内皮细胞受损是动脉粥样硬化和内膜钙化发展过程中的一个激发事件。大血管和冠状动脉内膜是其发生的主要部位，表现为内膜增生伴富含脂质的巨噬细胞浸润，可使血管的管腔阻塞、血流减少，最终导致组织的缺血和坏死。
在持续暴露于危险因素（包括糖尿病、高血压、吸烟、血脂异常、全身性炎症和肾功能不全）后发生内皮功能障碍。内皮细胞的损伤会增加内皮对低密度脂蛋白的通透性，导致富含胆固醇的颗粒滞留在内皮细胞的下层。这种局部炎症招募了更多的炎症细胞，包括单核细胞和T 淋巴细胞。单核细胞分化成巨噬细胞，巨噬细胞吞噬低密度脂蛋白胆固醇复合物。氧化型低密度脂蛋白毒性特别大，会导致富含脂质的巨噬细胞死亡，从而导致泡沫细胞的形成。这些死亡的巨噬细胞堆积形成坏死核心，向局部环境释放有毒物质。然后，来自中膜的收缩性血管平滑肌细胞形成活跃的合成表型，增殖并迁移到内膜。这些血管平滑肌细胞产生胶原，从而形成纤维帽。强烈的炎症刺激血管生成，产生脆弱的毛细血管，这是不稳定斑块的特征。进一步的炎症会导致斑块破裂。动脉粥样硬化斑块中的微钙化发生在凋亡小体（apoptotic bodies，ABs）、坏死的巨噬细胞和VSMCs的坏死碎片释放之后。这些ABs和坏死的碎屑在损伤部位形成磷酸钙磷灰石晶体。循环中的矿物质复合物也可以从巨噬细胞和的巨噬细胞基质小泡（matrix vesicles，MVs）中释放出来。AB和MV 成核位点使碱性磷酸钙晶体沉积，进一步逐渐形成羟基磷灰石晶体。微钙化核的存在会诱导进一步的炎症循环，导致动脉粥样硬化斑块的损伤和不稳定性。在成骨前的情况下，如血清钙和磷酸盐升高，迁移的VSMCs可以分化为软骨细胞和成骨细胞样细胞，从而导致适当调节的矿化过程。进一步的钙化有时可以起到阻挡炎症扩散的作用，从而稳定斑块。
②中膜钙化：正常冠状动脉内膜无钙化、无斑块，内皮细胞正常，中层无钙化，动脉平滑肌排列平整。在非CKD相关CAD患者中，内膜出现钙化动脉粥样硬化斑块，中层一般无钙化。而在CKD相关CAD患者中，冠状动脉中内膜和中层钙化并存，冠状动脉钙化评分显著升高，尤其在出现动脉粥样硬化斑块时。中膜/膜介质由一层外弹力层支撑的可收缩的血管平滑肌细胞（VSMCs）组成。平滑肌通过收缩和舒张来维持血压。正常情况下，VSMCs 具有较低的增殖率，但在矿物质胁迫下，收缩型VSMCs可发生表型转变，转变为活跃的合成表型，其增殖速度和分泌能力明显增加。动脉中膜钙化沿着同心的弹性蛋白纤维发生，没有脂质沉积和炎症。管腔虽然没有消失，但动脉僵硬的增加导致动脉顺应性较差。中膜钙化发生在弹性蛋白降解和血管平滑肌细胞转分化之前，弹性蛋白的断裂部位容易出现钙化。VSMCs 表型变化结合弹性蛋白断裂是中层钙化的触发点。在尿毒症中，弹性蛋白的降解是通过弹性蛋白酶活性的增加而介导的，包括基质金属蛋白酶-2、基质金属蛋白酶-9和组织蛋白酶-S。在促成骨条件下，收缩的VSMCs 转分化为合成成骨细胞样表型，Wnt/b-catenin和RUNX-2的表达增加，是成骨细胞分化和骨形成的关键信号通路和关键转录因子。这些成骨细胞样细胞分泌骨基质蛋白和MVs，死亡后形成ABs。MVs和ABs 使钙和磷酸盐结晶，成为钙化灶。大、中动脉的平滑肌肌层是其发生的主要部位，以钙化为特点，表现为血管僵硬，顺应性降低。基质小囊泡为核心的磷酸钙磷灰石在动脉中层的沉积，不伴血管内膜增生及富含脂质的巨噬细胞的浸润是其主要病理表现。CKD的特征是广泛分布的动脉粥样硬化，主要影响动脉壁的中层，而CKD的特征是由于胶原蛋白产生异常和平滑肌肥大而增厚。二维回声多普勒超声很容易研究动脉壁的增厚。颈动脉内膜中层厚度（IMT）被认为是动脉粥样硬化的可靠标志物，并且是脑血管和心血管事件的预测因子。(https://www.daowen.com)
（2）心脏疾病病理改变
CKD 状态下传统的心血管风险因素如高血压、糖尿病、高脂血症和贫血等因素，以及非传统危险因素如FGF23、Klotho、磷酸盐、维生素D、PTH水平变化及相互作用、尿毒症毒素水平升高等因素，常常会出现心脏结构和（或）功能异常，即所谓的“尿毒症心肌病”，现有多项研究证据表明氧化应激具有重要的病理生理作用，参与导致尿毒症心肌病发展的多种分子途径，其特征是左心室肥大（LVH）、弥漫性心脏纤维化、心肌内小动脉壁增厚和舒张功能障碍，然后在明显的心力衰竭后出现收缩功能障碍，在慢性肾脏疾病中很常见，并且与心血管疾病和死亡的风险增加有关。
1）左心室肥厚
左心室肥大在未进行透析的CKD患者中，患病率高达47％，而在透析患者更较为常见，75％的早期透析患者已发展为LVH，且随着透析龄增加，LVH风险增加。尿毒症毒素导致心肌细胞钙稳态被破坏、心肌细胞线粒体中丙酮酸和脂肪酸的氧化受阻，同时氧化应激增 加、抗氧化防御降低，导致心肌细胞收缩性降低、心肌细胞肥大及纤维化，导致心肌收缩频率或肌力改变，导致心肌细胞不规则跳动，并诱导缝隙连接的结构和功能改变。病理学研究表明，LVH 主要表现为左室壁厚度增加，伴或不伴左心室腔扩大。组织学检查可见心肌细胞肥大和非细胞成分增生。
血流动力学改变是CKD患者发生左室肥厚的主要刺激因素，心室壁承受超负荷的压力、高容量超负荷、体液因素或机械应激导致适应性不良的心肌细胞肥大，进而导致心肌细胞凋亡和纤维化病变，心室收缩功能减低。由于心肌细胞不能复制，故其肥大主要通过增加细胞内的肌节。肌节增加可呈延续性或并行性2种形式，从而导致LVH。左心室的评估包括心室大小、室壁厚度和功能的量化。临床上常使用超声心动图进行诊断。根据左心室几何形状的改变和心室壁相对厚度，通常分为向心性左室肥厚和离心性肥厚。向心性LVH是对左心室压力负荷过度的适应性改变，新生成的肌节呈并列排列，从而导致心肌细胞厚度增加，左心室质量增加与室间隔和左室后壁的厚度增加有关，总心室容量仍然正常。因此相对于左心室舒张末期直径而言，左室壁增厚。离心性LVH是对左心室慢性容量负荷过度的适应性反应。容量负荷过度引起的肌节增加呈延续性，心肌细胞变长。LVH通常用作尿毒症心肌病的替代指标和心血管疾病死亡率的预测指标。LVH、局部瘢痕形成和弥漫性间质纤维化（DIF）以及收缩和舒张功能障碍为特征的尿毒症心肌病综合征在ESRD中非常普遍。心肌活检研究表明，许多ESRD患者的心肌外观类似于肥厚型心肌病（HCM）扩张期，伴有严重的心肌肥大，心肌细胞紊乱和广泛的DIF。
2）心肌间质纤维化
CKD时多种因素会促进心肌间质纤维化，尤其是左心室血管周围区域的纤维化，与间质成纤维细胞增殖有关，伴胶原合成增加和细胞外基质沉积。尿毒症是导致心肌间质纤维化的重要因素，心肌间质纤维化主要临床后果是心肌舒张功能障碍。
超声心动图可用于评估舒张功能，心脏超声的研究中发现透析患者大约20％有心室收缩功能异常，在疾病早期可能没有什么临床症状，但慢慢地会发展出充血性心脏疾病的症状，严重的心室收缩功能异常可能会导致收缩压降低，这也许可以解释一部分患者在透析时收缩压下降甚至死亡。而有一部分患者其症状来自心室舒张功能异常。对透析患者来说，心室舒张功能异常比收缩异常更常见（大约占50％）。因为舒张功能不佳，患者即使面临轻微的体液容积增加，也会使左心室压力大大上升，造成肺水肿而呼吸困难；相反地，轻微的体液减少也可能会使左心室压力骤降，而造成低血压。就预后来说，心室舒张功能异常甚至比收缩异常更差。
3）心脏瓣膜疾病
CKD患者的瓣膜疾病多数是由钙化造成的获得性病变。二尖瓣和主动脉瓣钙化在CKD患者中患病率很高，常常导致瓣膜狭窄和反流，以及包括传导系统异常和心内膜炎在内的并发症。钙化代谢异常是导致瓣膜钙化的主要危险因素。
心脏瓣膜主要由瓣膜内皮细胞（valve endothelial cell，VEC）及瓣膜间质细胞（valve interstitial cell，VIC）组成。促进瓣膜钙化的危险因素与血管钙化基本一致，但细胞基础和分子机制不同，前者主要因各种因素使VEC 功能受损，从而导致VIC 功能失调，从而发生异位成骨，导致瓣膜钙化。主动脉瓣膜病病理研究提示，脂质沉积和炎症浸润是最主要的病理表现。糖尿病、高血压、高脂血症等因素，均可造成内皮细胞功能障碍，进一步促进血管以及瓣膜钙化，炎症反应及氧化应激等因素可诱导VIC 向成骨转分化，加重异位钙化。在CVC 早期，基底膜被破坏，内膜细胞间脂质和脂蛋白沉积，伴局部或全身炎症反应，激活丰富的细胞外基质及弹性膜移位，随着疾病进展，弹性膜紊乱加重，造成内皮-间质转化，钙黏蛋白介导的细胞间相互作用进行重新整合，VEC 向VIC 转化，VEC分化减少，肌纤维母细胞的基因调控程序被激活，形成肌纤维细胞表型，继而向成骨细胞分化，促进瓣膜钙化。与主动脉瓣狭窄和主动脉瓣钙化相似，二尖瓣瓣环钙化（MAC）与动脉粥样硬化具有生物关联，并且在CKD和主动脉瓣狭窄的患者中很常见。MAC在HD患者中尤其常见。
（3）心包炎病理改变
心包是相对无血管的纤维性囊，由壁层和脏层心包构成，覆盖心包的整个表面。心包和心脏壁的中间填充约50 mL 浆液，具有心脏保护作用，使心脏活动时不跟胸腔摩擦而受伤。由于吸收减少（充血性心力衰竭）或炎症状态时的通透性增加，过多的液体可积聚在心包空间中。
终末期肾功能衰竭患者低炎症状态致内皮通透性增加、氧化应激、尿毒症毒素刺激、电解质和酸碱稳态的变化、感染、CKD-MBD、自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮、硬皮病、血管炎）、透析不充分、贫血、血液动力学改变、高尿酸血症、低蛋白血症等综合因素是均与心包炎的发生有关。ESRD患者的心包炎主要有尿毒症性心包炎和透析相关的心包炎。目前对于CKD相关的缩窄性心包炎了解甚少，目前所知主要原因如下：a.尿毒症患者心包炎症；b.透析期间难以维持全身血压；c.血小板功能障碍、凝血级联改变和纤溶系统的活化而致反复发作的心包积血致疤痕形成有关，继而导致缩窄性心包炎。
尿毒症性心包炎和透析相关的心包炎病理表现相似，都为纤维素性心包炎，有炎性细胞反应、纤维素渗出、出血，心包壁层与脏层表面附着一层粗糙的黄白色纤维素性渗出物，主要由浆液、纤维蛋白、少量的炎细胞和变性的坏死组织构成，可发展成心包纤维化、亚急性或慢性缩窄性心包炎。临床上表现为心前区疼痛，吸气时明显，听诊可闻及心包摩擦音。