4.1.2 肾功能检查
（1）肾小球功能
肾小球的主要功能是滤过，评估肾小球滤过功能的最重要的指标是肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR），即单位时间内两侧肾脏滤过的原尿量，临床上以毫升每分（mL/min）表示，就是每分钟肾小球滤出了多少血浆。正常成人为120～140 mL/min。高血压可引起全身小动脉硬化病变，最终引起动脉的弹性功能减退，而肾脏受累最为明显，从而导致高血压患者早期GFR下降。因此，早期监测高血压患者GFR水平，对于早期诊断发现高血压肾病患者具有重要的意义。在高血压肾病中，可用于监测肾小球功能的指标主要包括血肌酐、血清尿素氮、血尿酸、血清膀蛋白酶抑制剂C。
1）血肌酐
血肌酐（serum creatinine，Scr）一般被认为是内生血肌酐，是人体肌肉代谢的产物。在肌肉中，肌酸主要通过不可逆的非酶脱水反应缓缓地形成肌酐，再释放到血液中，随尿排泄。因此血肌酐与体内肌肉总量关系密切，不易受饮食影响。肌酐是小分子物质，可通过肾小球滤过，在肾小管内很少被吸收，每日体内产生的肌酐几乎全部随尿排出，一般不受尿量影响。临床上检测血肌酐是常用的了解肾小球功能的主要方法之一。但是肾脏具有很强大的储备能力，当肾小球损害后，如只有部分肾小球损害，那么其余的肾单位同样会代偿排除机体产生的代谢产物，血肌酐可能没有明显异常，但此时GFR 已经出现了明显下降。有研究显示，当50％的肾脏功能受损时，才可能出现血肌酐值显著上升。由此可见，尽管血肌酐能较准确地反映肾实质受损情况，但其并非敏感指标。因此，在高血压肾病早期，如果肾脏损伤轻微，血肌酐不一定会出现上升，因此其作为高血压肾病的早期筛查指标具有一定的局限性。
2）血清尿素氮
血清尿素氮（blood urine nitrogen，BUN）是人体蛋白质代谢的主要终末产物，因此当人体蛋白质代谢增强后，血尿素氮水平也会增加。虽然肾脏是尿素氮的主要排泄器官，但是尿素氮在肾小球滤过后可在各段小管被重吸收，因此其监测肾小球滤过率的效果不如血肌酐准确。和血肌酐一样，当肾脏损伤轻微时，血尿素氮可在正常范围内。此外，血尿素氮还受饮食等多种因素的影响，因此血尿素氮升高并不能作为高血压肾损害的特异性指标。综上，与血肌酐类似，血尿素氮作为高血压肾病的早期筛查指标也具有一定的局限性。
3）血尿酸
血清尿酸（Uricacid，UA）主要由肾小球滤过，也可以由肾小管分泌和重吸收。有报道认为，UA水平与肾血流量呈负相关，并直接与肾血管阻力有关，其升高机制可能与肾近曲小管钠离子重吸收增加有关。血β2-微球蛋白（MG）、尿白蛋白、尿β2-MG在正常范围的高血压患者，其UA水平较高于正常范围的高血压患者明显降低，而高血压引起的肾脏病变是导致高血压患者UA 增高的原因。因此，高血压患者UA 浓度增高提示肾血流量减少，是肾脏受损的早期表现。无血肌酐浓度增高的原发性高血压患者，UA 增高可作为早期肾损害的识别标志。已有大量文献报道了高血压合并肾损伤的患者其血尿酸水平明显高于高血压未合并肾损伤的患者，血尿酸水平可作为高血压性肾损害的早期筛查指标，以发现亚临床状态高血压肾病患者。此外，还有文献认为高尿酸血症是高血压性肾损害的独立危险因素，降低血尿酸水平可以改善高血压患者肾损害的发生风险。
4）血清膀蛋白酶抑制剂C
血清膀蛋白酶抑制剂C（cystatin C，Cyst C）是一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂，广泛存在于各种组织的有核细胞和体液中，是一种由122个氨基酸残基组成的低分子量、碱性非糖化蛋白质，分子量为13.3 kD，等电点为9.3，可由机体所有有核细胞产生，产生率恒定，一般成人血清Cyst C的浓度为0.6～2.5 mg/L。循环中的Cyst C仅经肾小球滤过而被清除，是一种反映肾小球滤过率变化的内源性标志物，并在近曲小管重吸收，但重吸收后被完全代谢分解，不返回血液。因此，其血中浓度由肾小球滤过决定，而不依赖任何外来因素，如性别、年龄、饮食的影响，已经被国际上推荐为一种反映肾小球滤过率变化的理想指标物。在医学顶级期刊《新英格兰》杂志上也有文献证实血清Cyst C是最精确的测定肾小球滤过率的物质之一。与血肌酐和尿素氮相比，在判断肾小球滤过功能上，血清Cyst C更敏感。同时，肾小球滤过率轻度下降时，就可出现血清Cyst C水平升高，所以血清Cyst C是肾小球滤过率早期变化的特异性标志物，也是肾损害早期诊断中的理想标志物，在高血压肾病患者的早期筛查中具有重要的意义。因此，血清Cyst C的检测有望取代传统的肌酐和尿素氮的检测，用于发现早期肾小球滤过率的下降，用于各种慢性肾脏病的早期筛查，包括高血压肾病。在一项涉及巴基斯坦裔高血压患者的研究中，研究者们发现相对于血清肌酐和尿白蛋白的变化，血清Cyst C能够更好地反映早期高血压所致肾损害。在他们观测的早期高血压肾病患者中，基本上所有患者的尿蛋白和基于血肌酐测定的肾小球滤过率都维持在正常水平。然而，基于血清Cyst C所测定的肾小球滤过率却显著低于正常对照组。并且，基于血清Cyst C测定的肾小球滤过率不易受诸多混杂因素的影响，如年龄、性别及体重指数（body mass index，BMI）等。与此一致，在Salgado等进行的一项研究中，发现血清Cyst C与高血压早期肾脏功能损伤密切相关，血清Cyst C对预测和诊断高血压早期肾脏损伤具有较高的临床指导意义，可用于检测肾功能轻度下降和可能肾功能正常的高血压患者，以预防心血管事件的发生。此外，在其他慢性肾脏病，如糖尿病肾脏、恶性肿瘤所致肾损害等，血清Cyst C都能够早期发现轻、中、重度肾损害。相比于血清肌酐，测定血清Cyst C具有更高的敏感性和特异性。尽管使用血清Cyst C作为筛查高血压肾病的生化指标具有很大的优势，但是血清Cyst C水平易受冠心病、甲状腺功能异常等疾病的影响，因此在应用Cyst C作为肾小球滤过率的标志物预测和诊断高血压早期肾脏功能损伤时，必须考虑患者是否合并冠心病或甲状腺功能异常。
（2）肾小管功能
在高血压肾病中，一般肾小球和肾小管都会受到损害，但早期一般以肾小管功能受损为主，出现夜尿增多、低比重尿的临床表现。此现象可能是高血压致入球小动脉受损狭窄，肾小球缺血致肾内调节，RAS 系统等激活，出球小动脉收缩致肾小球毛血管内静水压升高，提升了肾小球内高压力、高滤过，从而减轻了因缺血而致的肾小球功能受损的临床表现。出球小动脉的进一步收缩，加重了肾小管周围毛细血管网的缺血反应和肾小管的功能障碍。高血压致肾动脉硬化和肾脏缺血，首先累及的血管是皮髓交界区的血管，而髓质比皮质对缺血更敏感。此外肾小管上皮再生能力强，对损伤因子（炎症、药物、毒物）的反应也早，很多病变小管的损伤都早于小球。因此，检测肾小管的功能对于早期发现高血压肾病具有重要的意义。在高血压肾病中，可用于监测肾小管功能的指标主要包括尿比重测定、尿视黄醇结合蛋白、N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶、肾损伤分子1、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白。
1）尿比重测定
尿比重是指在4 ℃条件下尿液与同体积纯水的质量之比，取决于尿中溶解物质的浓度，与固体总量成正比。正常人尿比重可因饮食和饮水、出汗和排尿等情况的不同而有较大的波动，但一般应为1.010～1.025，可以因各种情况波动在1.003～1.030。比如大量饮水，可使尿比重低至1.003，而少饮水多出汗之后，尿比重可升高到1.030以上。病理情况下尿比重还可因尿中含有较多的蛋白质、葡萄糖、酮体和各种细胞而增加。在日常或者特定饮食（如禁水或饮水）条件下观察患者的尿比重，即浓缩稀释试验，嘱咐患者在下午一次性饮水2 500～3 000 mL（30 min内喝光），测定饮水后第2次排尿之尿比重，然后夜间禁饮水，次日留晨尿测定尿比重，通过此试验来了解肾脏对饮水量的适应能力。正常情况下，浓缩尿比重＞1.025，稀释尿比重＜1.003。本试验是通过检查肾脏对饮水量的适应能力来判断肾远曲小管的浓缩和稀释功能。如果高血压患者检测到尿比重异常，提示可能存在小管损伤，应当做进一步的高血压肾病的筛查。(https://www.daowen.com)
2）尿视黄醇结合蛋白
视黄醇结合蛋白（retinol-binding protein，RBP）是血液中维生素的转运蛋白，在肝脏合成，广泛分布于血液、脑脊液、尿液及其他体液中。测定视黄醇结合蛋白能早期发现肾小管的功能损害，并能灵敏反映肾近曲小管的损害程度，可作为肾功能早期损害和监护治疗的指标，还可作为肝功能早期损害和监护治疗指标。当肾小球滤过膜或肾小管功能受损时，尿中RBP可明显升高。由于RBP分子量极小，且在酸性尿中十分稳定，被认为是最敏感的肾脏近曲小管损伤指标。一般除肾小球滤过率降低外，其他慢性肾病患者尿中出现管状蛋白尿也可引起血液中RBP 升高，早期比肌酐尿素氮敏感，也没有饮食的干扰影响。因此，血清RBP的测定可作为肾小球的功能障碍的早期指标。当近端肾小管功能受损时尿液RBP 浓度升高，正常情况下，90％以上的RBP是在近端肾小管重吸收，不能被肾小球滤出；10％游离状态的RBP经肾小球滤出后被肾小管重吸收，因此，正常人尿液中的含量极低，但在糖尿病肾病、高血压、重金属中毒、慢性肾盂肾炎、抗生素药物、毒物等所致早期近端肾小管损伤或在肾移植急性排斥反应早期都可使尿液中RBP 浓度升高。因此，尿RBP测定是评价近端肾小球的功能障碍的早期指标。
目前学术上也有多篇文献报道尿RBP是一种早期诊断高血压性肾损害特别是肾小管损伤的良好指标。Li等研究证实，在慢性肾脏病早期阶段，如糖尿病肾病，尿RBP可以作为很好的非侵入性的慢性肾脏病的筛查指标。在他们的研究中，Li等发现在正常蛋白尿的2型糖尿病患者中，肾小管已经发生了不同程度的损伤。发生损伤的同时他们检测到了尿RBP的显著上升，而此时血肌酐尚未有明显的变化。并且他们发现尿RBP水平与肾小球滤过率呈负相关性，可用于早期监测2型糖尿病患者的肾小球滤过率。在文章最后，他们认为在2型糖尿病患者，尤其是老年患者中，应该常规检查尿RBP，以便早期发现肾脏病变。在另一项研究中，Domingos等研究发现，即使在对多个混杂变量（如年龄、性别、糖尿病、血压等）进行调整后，尿RBP水平仍与肾小球滤过率呈显著负相关。并且，除了在所有的分析中显示出与肾功能的一致和独立关系外，与包括蛋白尿在内的慢性肾脏病最重要和传统的危险因素调整后的模型相比，尿RBP水平在横断面分析中增加了预测肾小球滤过率的准确性。因此他们认为尿RBP 应当作为慢性肾脏病发生和发展的重要监测指标。在一项有关高血压肾病的研究中，Xu等共纳入120例高血压患者和38例健康对照者，在120例高血压患者中，有88例患者肾小球滤过率大于80 mL/min，有32例患者肾小球滤过率小于80 mL/min。研究者检测了所有高血压患者和健康对照者的尿RBP水平，发现与健康对照组相比，在肾小球滤过率大于80 mL/min的88例高血压患者中，尿RBP水平明显升高。因此尿RBP水平可作为早期诊断高血压肾病的潜在标志物。另外，在肾小球滤过率小于80 mL/min的32例高血压患者中，尿RBP水平进一步上调，因此尿RBP 也可用于监测高血压肾病的进展。在另一项涉及儿童原发性高血压患者的研究中，Andrzej等选取的研究对象为年龄在（14.8±2.18）岁的原发性高血压患者。所有患者的肾小球滤过率和白蛋白/肌酐比值均在正常范围内，因此凭借这些传统指标尚不能诊断高血压肾损害，但是研究者发现这些原发性高血压患者的尿RBP水平明显高于健康对照组。因此，尿RBP水平可用于反映高血压肾病早期肾脏损伤。综上所述，尿RBP水平可用于早期监测高血压患者的肾小管损伤，是高血压肾病早期筛查的敏感标志物。
3）N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶
N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（N-acety1-β-D-glucosaminidase，NAG）为广泛存在于多种细胞中的溶解体水解酶，因分子量大（约13 000 D），正常情况下，肾小球不能滤过。在尿路中NAG 主要存在于肾小管特别是近端肾小管上皮细胞中，当肾小管受损时，尿NAG含量升高，故尿NAG可作为肾小管损害的标志物。NAG在各种原因引起的肾小管损害早期均可升高，故尿NAG活性升高是反映肾损害最敏感的指标之一。在肾小球肾炎等肾小球病变时尿NAG活性也升高，并与病变程度相关。在糖尿病肾病、高血压肾病、狼疮性肾炎及氨基苷类抗生素等药物所致肾损害时，尿NAG活性升高早于尿微量白蛋白等指标异常。肾移植术后排斥反应的前1～3 d即可观察到尿NAG 升高，因此尿NAG 检查是早期诊断多种原因所引起的肾损害的重要指标。在一项涉及高血压肾病的研究中，研究者发现在88例肾小球滤过率大于80 mL/min的原发性高血压患者中，与健康对照组相比，尽管他们的血肌酐无显著性差异，但是他们的尿NAG水平明显上调，并且当高血压患者的肾小球滤过率降至80 mL/min以下时，他们的尿NAG水平会进一步上调。因此，Xu等认为尿NAG水平不仅可用于早期筛查和诊断高血压肾病，也可用于监测高血压肾病的进展。在另一项研究中，Tylicki等认为在高血压肾病的早期，肾小管损伤早于肾小球损伤，他们以尿NAG水平来评估小管损伤。研究者将25例新诊断的无微量白蛋白尿的原发性高血压患者纳入研究对象，并选取15名健康志愿者作为对照组。在检测了所有研究对象的尿NAG水平后，他们发现高血压患者组尿NAG水平明显高于健康对照组，并且他们发现尿NAG与血尿酸水平之间还存在一定的相关性。Tylicki等最终认为在高血压肾病早期就存在肾小管损伤，这种损伤早于肾小球损伤，尿NAG水平可用于早期监测高血压肾病早期的肾小管损伤。通过这两项研究，我们可以发现在高血压肾病的早期，此时无论是血肌酐还是尿微量白蛋白都维持在一个正常的范围，因此难以预测高血压肾病早期的肾小管损伤，极易造成高血压肾病的漏诊，为后期的治疗带来很大的困难，并降低了高血压肾病患者的预后。因此尿NAG水平的检测就显得极具意义，它可以提示高血压肾病早期的肾小管损伤，以便及时进行干预治疗，延缓高血压肾病的进展，改善患者的预后。
4）肾损伤分子1
肾损伤分子1（kidney injury molecule 1，KIM-1）是近年来发现的位于近曲小管上皮细胞膜上、与肾小管上皮再生有关的黏附因子蛋白，属于免疫球蛋白超家族，其表达具有极高的组织特异性。KIM-1在正常肝、肾、脾微量表达，而在受损后再生的近曲小管上皮细胞中表达显著增强。KIM-1能迅速、灵敏、特异地反映各种肾脏疾病的损伤及恢复过程，可成为一种检测早期肾损伤的可靠生物学标记物，在临床上具有广阔的应用前景。研究发现，在肾缺血10 min时KIM-1 表达明显上调，与肾小管损伤程度密切相关，且在肾损伤及恢复过程中持续增高。尿中KIM-1也能在早期先于其他指标被检测到，用酶联免疫吸附法（ELISA）可定量，且不受尿液理化性质的干扰，这些都表明KIM-1可作为一种无创、迅速、灵敏、特异和准确的检测早期肾损伤的方法。KIM-1分子作为急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）早期的敏感和特异性指标已被广泛应用于临床和基础研究，其检测试剂盒在临床上的应用对于早期发现肾损伤发挥了重要的作用。但是，关于KIM-1在慢性肾脏病早期诊断中的作用，目前仍然需要进一步的研究。
当然，目前学术上也报道了尿KIM-1水平可作为慢性肾脏病的早期筛查指标。这些研究提示了KIM-1在慢性肾脏病的早期诊断中也可能具有重要的价值。如在2型糖尿病患者中，即便患者肾小球滤过率和尿蛋白检测都正常，如果发现患者尿KIM-1水平升高，即提示患者存在早期糖尿病肾损伤。此外，在一项对238例患者进行为期4年的随访研究中，发现尿KIM-1水平越高，其肾功能下降更快，死亡风险越高。更重要的是，有研究证实糖尿病患者尿KIM-1水平的升高是糖尿病肾病的早期敏感特异性标志物，甚至早于微量白蛋白尿的发生，可作为糖尿病肾病检测的早期敏感标志物。在高血压肾病中，Kadioglu等研究发现，当高血压患者尿KIM-1水平升高后，其发生高血压肾病的风险增加。同时他们也发现尿KIM-1水平与患者的收缩压和舒张压成正相关。他们的结果虽不能直接支持尿KIM-1水平可用于早期诊断高血压肾病，但却提示了尿KIM-1水平与高血压肾病中的肾损伤相关，因为其与高血压持续时间呈正相关，为后面的研究提供了一定的方向。在另一项涉及高血压肾病的研究中，Seibert等研究提示尿KIM-1水平可能成为预测高血压患者早期肾损伤的生化标志物。基于目前研究，尿KIM-1水平尚不能单独用于早期筛查高血压肾病，但却可以配合其他标志物，如NGAL、尿微量白蛋白、尿Cyst C等指标，提高高血压肾病早期筛查的敏感性和准确性。
5）中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白
中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（neutrophilgelatinase-associated lipocalin，NGAL）又称脂质运载蛋白-2（lipocalin-2，Lcn-2）或噬铁蛋白（siderocalin），是lipocalin 家族的成员之一。1993年，Kjeldsen等在研究人类中性粒细胞92 000 明胶酶B（即基质金属蛋白酶9）时发现，在培养的活化中性粒细胞的上清液中存在NGAL。随后，NGAL cDNA及全基因序列分别于1994年和1997年被克隆鉴定。多年来，对NGAL的蛋白空间结构研究也进一步明确了其生物学功能，特别是以此为基础的各种临床研究，也越来越多地显示出NGAL在各种疾病中的价值。在生理状态下，中性粒细胞、肾小管上皮细胞、肺泡巨噬细胞、支气管上皮细胞等均可分泌NGAL。NGAL 具有强大的功能，除了作为载脂家族成员具有结合并运输疏水性小分子的功能外，还与炎症、胚胎发育、免疫应答、趋化作用、信号转导以及多种肿瘤的发生发展过程相关。NGAL可消炎、抗炎，可促进肾脏祖细胞向早期肾小管上皮细胞分化，可修复N-钙黏蛋白，上调保护酶血红素加氧酶和抑制细胞死亡。近年来，NGAL 作为一种新的肾损伤标志物备受关注。NGAL在肾脏髓袢升支粗段及集合管产生，随后分泌至尿液。尿NGAL 浓度与肾脏急性损伤程度呈一致性，而在血容量不足导致氮质血症小鼠体内，尿NGAL 浓度并无升高，提示NGAL在进行性肾小管损伤中具有特异性。
基于目前研究，已有大量文献报道了NGAL可作为急性肾损伤的早期标志物。实验发现，在缺血性肾脏病发生的极早期（2 h内）即可在血、尿中检测到NGAL 明显上调，对缺血-再灌注模型小鼠注射重组NGAL，可减少氮质血症，减轻肾脏损伤。人体研究也发现心脏术后患者在急性肾脏病发生的2 h内，血、尿NGAL 显著升高。并且NGAL在血肌酐升高前就可被检测到，其增高较其他指标更早，如肾脏损伤分子（KIM-1）、β2-微球蛋白、NAG等，故可用作急性肾损伤的早期诊断指标。
在慢性肾脏病中，也有大量文献证实NGAL可作为慢性肾脏病早期肾脏损害的生化指标。慢性肾脏病患者的血清，尿NGAL水平显著高于正常人群，并与肾小球滤过率呈密切的负相关。在高血压肾病中，也有文献证实血清、尿NGAL水平可用于早期诊断高血压性肾损伤。在一项涉及儿童原发性高血压患者的研究中，Blumczynski等选取的研究对象为年龄在（14.8±2.18）岁的原发性高血压患者。他们通过研究后发现在肾功能正常的原发性高血压患者中，有可能出现早期肾脏损伤，这些肾脏损伤可通过测定血清和尿NGAL水平来监测。他们认为测定血清和尿NGAL水平可早期鉴别原发性高血压患者有无肾脏并发症的危险，从而有助于早期干预和治疗，保护肾功能，延缓高血压性肾损害的进展。在另一项研究中，Gharishvandi等发现相比于血清肌酐和Cyst C，血清NGAL对高血压肾损害的早期诊断价值更高。通过临床试验，他们发现在高血压患者中，使用血清NGAL 预测肾小球滤过率最准确。NGAL 预测高血压性肾损害的敏感性和特异性分别为96％和100％，而Cyst C的敏感性和特异性仅为92％和60％，血肌酐的敏感性和特异性更差，分别为76％和47％。因此，连续监测NGAL可实时了解高血压患者是否并发肾脏损害。在基础研究中，Blázquez-Medela等研究证实，长期高血压可导致大鼠肾小管的损伤。在小管损伤后，可以在大鼠尿液中检测到尿NGAL水平的上调。反过来，他们认为通过检测尿NAGL水平也可以用来早期监测高血压性肾损害。因此，血清和尿NGAL水平是早期筛查和诊断高血压性肾损害的敏感指标。其实，除了高血压性肾损害外，血清和尿NGAL 也可用于早期诊断其他慢性肾脏病，如糖尿病肾病、IgA 肾病、多囊肾、狼疮性肾病、原发性肾小球肾炎等。尤其在2型糖尿病肾病患者中，许多研究发现在患者尿微量白蛋白尿出现前，血清和尿NGAL水平就出现了显著的上调，因此其诊断价值优于早期的蛋白尿。此外，NGAL 除了可用于早期筛查和诊断高血压性肾损害外，也能用于评估疾病的严重程度和治疗疗效。如当高血压肾病患者使用ARB类药物治疗后，可以发现尿NGAL水平显著降低，提示预后良好。