结膜疾病研究进展
一、 干眼治疗的研究进展
干眼是最常见的眼科疾病之一，其致病因素复杂，针对干眼的综合性治疗的研究一直是近年的研究热点。由于干眼归根究底是眼表的炎症性疾病，因此近年来的研究热点主要集中在两个方面：第一，针对导致干眼的眼表炎症，进行有针对性的抗感染治疗；第二，如何促进眼表损伤的修复，重建健康的泪膜和眼表。
针对导致干眼的眼表炎症，目前比较有希望的新药有Resolvin E1和CP-690、CP-550。Resolvin E1（Rx-10001） 是新型的免疫调节剂，来源于Omega-3多不饱和脂肪酸的脂质氧化作用。研究表明，使用0.01% Resolvin E1滴眼，一天4次，使用2周，能促进结膜和角膜上皮修复，抑制结膜基质内巨噬细胞浸润，提高杯状细胞密度。目前Resolvin E1滴眼液已经进入Ⅱ期临床试验。
CP-690、CP-550是选择性JAK抑制剂，能选择性抑制JAK1和JAK3，进而抑制IL-6和IFN-r等促炎因子的信号传递过程。Ⅰ期临床研究结果表明，0.0003%～0.0005% CP-690、CP-550滴眼液，一天4次，连续使用2个月后，能显著改善干眼症状和体征，并使结膜上皮细胞表面白细胞抗原DR-1表达明显下降，泪液中的促炎性细胞因子和炎症反应标记物表达明显降低。
其他一些已经用于动物试验但是还未进入临床试验的药物包括：白细胞趋化受体拮抗剂、小分子白细胞功能相关抗原-1拮抗剂（SAR 1118）、选择性糖皮质激素受体激动剂（Mapracorat）等。
目前在干眼治疗中，针对顽固性上皮损伤，一般使用自体血清进行治疗。但是自体血清成分复杂，有些成分如纤维蛋白原对治疗可能造成干扰。最新的研究结果显示，人血小板富集血浆和人血小板溶出液有希望替代自体血清用于干眼的治疗。人血小板富集血浆和人血小板溶出液保留了自体血清中许多对治疗干眼有益的生物活性成分（如可溶性TNF受体和基质金属蛋白酶抑制剂TIMP）和生长因子，又避免了自体血清中存在的纤维蛋白原在治疗过程中可能导致纤维蛋白凝块的副作用。研究结果表明，经人血小板富集血浆和人血小板溶出液治疗后，泪液和结膜中调节性T细胞表达上调，结膜基质内功能性间充质细胞扩增，结膜组织内炎症反应减轻，并明显降低结膜荧光染色和丽丝胺绿染色评分。
二、 翼状胬肉
翼状胬肉是常见的结膜的退行性增殖性疾病。以往研究认为，胬肉组织的上皮细胞、基质细胞和血管内皮细胞中VEGF、TGF-β和PGE2表达水平增高，说明这些生长因子通过促进新生血管生长和纤维组织增殖，促进疾病的发生发展。但是最新的研究结果发现，缺血缺氧损伤可能在胬肉的发病机制中起着重要作用（图1-5）。
图1-5 翼状胬肉
研究者通过蛋白水平和核酸水平的分析发现，胬肉组织中缺氧诱导因子-1（hypoxia inducible factor-1, HIF-1）表达水平远高于正常结膜组织。HIF-1能促进VEGF和TGF-b1基因表达，促进纤维血管组织生长和胬肉组织内的血管增殖扩张。更重要的是，HIF-1能促进基质细胞源性因子（stromal cell-derived factor-1, SDF-1）在缺血组织内表达，进而募集外周血中表达骨髓源性CXCR4（SDF-1的主要受体）的祖细胞进入到缺血缺氧区，分化为成纤维细胞，增殖并分泌大量细胞外基质，加速翼状胬肉的生长。因此，以HIF-1作为靶点，进行有针对性的抑制性调控，也许是今后翼状胬肉治疗的发展方向。
翼状胬肉切除的主流手术方式，已从单纯的胬肉切除术逐渐向胬肉切除联合自体/异体结膜移植过渡。目前的发展趋势是微创化，即如何使手术损伤更小，术后恢复更快。美国的多中心临床研究结果已表明，使用纤维蛋白胶替代传统的可吸收线固定结膜植片，手术时间更短，术后患者恢复更快，并发症和复发率均更低。纤维蛋白胶比可吸收缝线的手术效果更好，是今后发展的趋势。
三、 结膜过敏性疾病
1. 春季卡他性角结膜炎（vernal keratoconjunctivitis, VKC）·一般认为，VKC是由IgE介导的超敏反应所致的过敏性疾病，经典的发病机制是由IgE介导肥大细胞活化和炎症介质释放。病变活动期患者泪液和血清中IgE水平均明显升高，结膜中肥大细胞数量也显著增加，也是支持这一观点的有力证据。然而，近几年的研究进展表明，VKC的发病是由IgE和非IgE共同介导参与。最新的研究结果表明，除了IgE和肥大细胞外，CD4＋Th2淋巴细胞及相应的协同刺激分子在结膜内的表达上调，也是VKC发病的另一重要环节。此外，Th1细胞源性的细胞因子和促炎性因子，以及一系列的酶和蛋白如嗜酸性粒细胞和嗜酸细胞源性碱性蛋白（eosinophil-derived major basic protein）、阳离子蛋白、神经毒素和胶原酶，尤其是MMP-9，均参与了VKC发病过程中角膜和结膜上皮及基底膜的损伤过程。此外，非特异性超敏反应也可能参与VKC的发病及组织重塑。
近年来，病毒感染与过敏性疾病的关系受到了许多研究者的关注，如RSV病毒急性感染与哮喘存在高度相关性。但是RSV病毒、鼻病毒或者衣原体感染与VKC的关系，目前尚在进一步研究中。
VKC的传统治疗药物是肥大细胞膜稳定剂和糖皮质激素。近10年的研究表明，与传统的肥大细胞稳定剂色甘酸钠相比，新型药物洛度沙胺被证实可以抑制肥大细胞和嗜酸性粒细胞的移行浸润并下调结膜上皮细胞内ICAM-1表达，在多个临床试验中均被证明对VKC的治疗效果优于色甘酸钠。6% N-乙酰天冬氨酰谷氨酸是近几年欧洲在VKC治疗中广泛应用的药物，能够抑制白三烯合成和肥大细胞释放组胺，并抑制补体激发的过敏毒素合成。与糖皮质激素相比，钙调磷酸酶抑制剂环孢素和他克莫司能在多个环节抑制Th2细胞及其相关细胞因子和介质如IL-4和IL-5的合成和释放，且不存在导致青光眼、白内障和继发感染等激素治疗常见的并发症，因此近年来被越来越多地应用于VKC的治疗。
2. 特应性角结膜炎（atopic keratoconjunctivitis, AKC）·AKC的确切发病机制目前尚不清楚，现有研究表明，基因易感性与免疫功能失调均与AKC发病有关。Th1细胞和Th2细胞及其相关细胞因子均参与其中。除了受促炎性因子和趋化因子吸引移行而来的淋巴细胞，结膜成纤维细胞是另一个分泌促炎性蛋白的来源。结膜成纤维细胞在TNF-a作用下可以分泌单核细胞趋化吸引蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1）和嗜酸性粒细胞趋化活化因子，促进IL-13表达上调，吸引更多的炎症细胞聚集到结膜组织内，进一步加重炎症反应和组织损伤。
近几年，随着对干眼和睑板腺功能研究的日益重视，研究者们发现，AKC可以引起严重的睑板腺功能障碍，杯状细胞丢失，结膜上皮鳞状化生，导致泪膜稳定性下降，引起严重的干眼。因此在AKC的治疗中，除了常规的肥大细胞膜稳定剂、抗组胺药物、钙调磷酸酶抑制剂如环孢素和他克莫司、糖皮质激素等，还需要添加无防腐剂的人工泪液，减轻疾病造成的继发性眼表损伤。
四、 睑板腺炎相关性角结膜炎
随着近几年对睑板腺功能研究的日益深入，睑板腺炎相关性角结膜炎（meibomitisrelated keratoconjunctivitis, MRKC）这个2000年才被提出的新病种受到了越来越多的重视。MRKC是机体针对细菌 （如金黄色葡萄球菌、痤疮丙酸杆菌）等外来感染源引起的迟发性超敏反应所致。其典型临床表现包括：睑缘肿胀，睑板和睑结膜充血水肿，尤其是在存在感染的睑板腺腺管开口周围。球结膜也可存在充血，严重者角膜发生浅表溃疡，溃疡区域与存在感染的睑板腺所在的睑缘与角膜接触的位置相一致。其临床表现容易与睑缘炎、普通角膜溃疡混淆，需注意鉴别。MRKC的治疗除了需要全身或局部使用头孢类药物杀灭感染源外，还需要加用低浓度激素，抑制迟发性超敏反应对组织的损伤。